Cơ chế tác dụng
Fluticason furoat là một corticosteroid tổng hợp có 3 nguyên tử flour gắn vào khung steroid, có ái lực rất cao với thụ thể glucocorticoid và có tác dụng kháng viêm mạnh.
Dược động học
Hấp thu
Fluticason furoat được chuyển hóa bước đầu khá nhiều và được hấp thu không hoàn toàn ở gan và ruột dẫn đến nồng độ toàn thân không đáng kể. Khi dùng liều 110 microgram một lần mỗi ngày qua đường xịt mũi, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được dưới mức có thể định lượng được (dưới 10 picogram/mL). Sinh khả dụng tuyệt đối của fluticason furoat khi dùng 880 microgram ba lần mỗi ngày (tổng liều hàng ngày là 2640 microgram) là 0,50%.
Phân bố
Độ gắn kết với protein huyết tương của fluticason furoat lớn hơn 99%. Fluticason furoat được phân bố rộng rãi với thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình là 608 L.
Chuyển hóa
Fluticason furoat được thải trừ nhanh (độ thanh thải huyết tương toàn phần là 58,7 L/giờ) khỏi vòng tuần hoàn toàn thân chủ yếu do chuyển hóa qua gan thành chất chuyển hóa không có hoạt tính 17 beta-carboxylic (GW694301X) bởi cytochrom P450 enzym CYP3A4. Đường chuyển hóa chính là thủy phân nhóm chức năng S-fluoromethyl carbothioat để tạo thành chất chuyển hóa 17 beta-carboxylic acid. Các nghiên cứu
in vivo không cho thấy bằng chứng về việc phân tách một phần phân tử furoat để tạo thành fluticason.
Thải trừ
Sự thải trừ chủ yếu qua phân sau khi dùng thuốc theo đường uống và đường tĩnh mạch cho thấy fluticason furoat và các chất chuyển hóa của nó bài tiết qua mật. Sau khi dùng thuốc qua đường tĩnh mạch, thời gian bán thải trung bình của thuốc là 15,1 giờ. Khoảng 1% liều thuốc dùng qua đường uống và 2% liều thuốc dùng qua đường tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Người cao tuổi
Các dữ liệu về dược động học được cung cấp chỉ dựa vào một số ít bệnh nhân là người cao tuổi (n=23/872; 2,6%). Không có bằng chứng cho thấy tỉ lệ các đối tượng có nồng độ fluticason furoat có thể định lượng được ở nhóm người cao tuổi cao hơn so với nhóm đối tượng trẻ hơn.
Trẻ em
Fluticason furoat là một chất không thể định lượng được (quy ước khi nồng độ dưới 10 picogram/mL) sau khi xịt mũi ở liều 110 microgram một lần mỗi ngày. Các mức có thể định lượng được đã được quan sát thấy ở dưới 16% số bệnh nhi sau khi dùng thuốc xịt mũi ở liều 110 microgram một lần mỗi ngày và chỉ dưới 7% số bệnh nhi sau khi dùng liều 55 microgram một lần mỗi ngày. Không có bằng chứng cho thấy mức fluticason furoat có thể định lượng được với tỉ lệ cao hơn ở trẻ nhỏ hơn (dưới 6 tuổi).
Suy thận
Không phát hiện được fluticason furoat trong nước tiểu của những người tình nguyện khỏe mạnh sau khi dùng thuốc qua đường xịt mũi. Dưới 1% thành phần hoạt chất được bài tiết qua nước tiểu, do vậy suy thận không được coi là yếu tố có ảnh hưởng đến dược động học của fluticason furoat.
Suy gan
Không có dữ liệu về việc sử dụng fluticason furoat dạng xịt mũi ở những bệnh nhân suy gan. Dữ liệu có sẵn dưới đây của fluticason furoat (dạng fluticason furoat hoặc fluticason furoat/vilanterol) dùng đường hít qua miệng ở những bệnh nhân suy gan cũng có thể áp dụng cho dạng thuốc xịt mũi. Trong một nghiên cứu khi dùng liều đơn 400 microgram fluticason furoat hít qua miệng ở những bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa (Child-Pugh B) dẫn đến tăng C
max (42%) và diện tích dưới đường cong AUC
(0-∞) (172%) so với nhóm đối tượng khỏe mạnh. Ở các bệnh nhân suy gan mức độ vừa hoặc nặng (Child Pugh B hoặc C), sau khi dùng liều lặp lại fluticason furoat/vilanterol đường hít qua miệng trong 7 ngày, có sự gia tăng phơi nhiễm toàn thân với fluticason furoat (trung bình gấp hai lần được đo bằng diện tích dưới đường cong AUC
(0-24)) so với người khỏe mạnh. Sự gia tăng phơi nhiễm toàn thân với fluticason furoat (fluticason furoat/vilanterol 200/25 microgram) ở các bệnh nhân suy gan mức độ vừa có liên quan đến sự giảm trung bình 34% nồng độ cortisol huyết thanh so với người khỏe mạnh. Không có ảnh hưởng trên nồng độ cortisol huyết thanh ở những bệnh nhân suy gan nặng (khi dùng liều fluticason furoat/vilanterol 100/12,5 microgram). Từ kết quả này, sự phơi nhiễm trung bình được dự đoán khi dùng 110 microgram fluticason furoat qua đường xịt mũi ở những bệnh nhân này không được cho là dẫn đến sự ức chế của cortisol.
Đặc điểm dược động học khác
Fluticason furoat là một chất không thể định lượng được (quy ước khi nồng độ dưới 10 picogram/mL) sau khi dùng qua đường xịt mũi ở liều 110 microgram một lần mỗi ngày. Các mức độ có thể định lượng được chỉ được quan sát thấy ở dưới 31% số bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên và dưới 16% số bệnh nhi sau khi dùng thuốc xịt mũi ở liều 110 microgam một lần mỗi ngày. Không có bằng chứng cho thấy giới tính, tuổi tác (kể cả bệnh nhi), hoặc chủng tộc có liên quan đến nồng độ thuốc có thể định lượng được hay không thể định lượng được trong các nhóm nghiên cứu trên.
Các nghiên cứu lâm sàng
Viêm mũi dị ứng theo mùa ở người lớn và thiếu niên
Dùng một lần mỗi ngày 110 microgram thuốc xịt mũi AVAMYS dẫn đến cải thiện có ý nghĩa thống kê tổng điểm số triệu chứng mũi so với trước khi dùng thuốc phản ánh theo ngày - rTNSS (bệnh nhân cảm thấy thế nào so với 12 giờ trước đó) và ngay tức thì - iTNSS (bệnh nhân cảm thấy thế nào tại thời điểm đánh giá) [bao gồm chảy nước mũi, nghẹt mũi, hắt hơi và ngứa mũi] và tổng điểm số triệu chứng mắt phản ánh theo ngày và tức thì [rTOSS và iTOSS bao gồm ngứa/cảm giác rát bỏng mắt, chảy nước mắt và đỏ mắt] so với giả dược (xem bảng). Sự cải thiện các triệu chứng ở mũi và mắt được duy trì hơn 24 giờ sau khi dùng thuốc một lần mỗi ngày.
- xem bảng.
![Image from Drug Label Content](https://mpfshstrg.blob.core.windows.net/mpf-uat-drug-resources/VN/html/VIDAL/Avamys_Pharmacology_T1_Vidal.png)
Các bệnh nhân dùng thuốc xịt mũi AVAMYS 110 microgram có nhận thức về đáp ứng chung đối với điều trị (sử dụng thang điểm 7 có phạm vi từ cải thiện đáng kể đến tình trạng xấu đi đáng kể) tốt hơn so với giả dược, khác biệt có ý nghĩa thống kê. Thuốc khởi phát tác dụng sớm chỉ 8 giờ sau khi dùng liều khởi đầu trong cả hai nghiên cứu. Trong 24 giờ đầu đã quan sát thấy cải thiện đáng kể các triệu chứng trong tất cả bốn nghiên cứu và các triệu chứng vẫn tiếp tục được cải thiện trong vài ngày sau. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (được đánh giá theo Bộ câu hỏi về chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân bị Viêm mũi-kết mạc mắt-RQLQ), được cải thiện đáng kể so với ban đầu ở nhóm dùng thuốc xịt mũi AVAMYS khác biệt có ý nghĩa thống kê so sánh với nhóm giả dược. (Sai biệt quan trọng tối thiểu trong tất cả các nghiên cứu = cải thiện ít nhất -0,5 so với giả dược; sai biệt về điều trị -0,690, p<0,001, khoảng tin cậy 95% -0,84; -0,54).
Viêm mũi dị ứng quanh năm ở người lớn và thiếu niên
Dùng một lần mỗi ngày 110 microgram thuốc xịt mũi AVAMYS dẫn đến cải thiện có ý nghĩa thống kê tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày - rTNSS (sai biệt trung bình LS = -0,706, P=0,005, khoảng tin cậy 95% -1,20; -0,21). Cải thiện các triệu chứng về mũi được duy trì hơn 24 giờ sau khi dùng thuốc một lần mỗi ngày. Nhận thức của các bệnh nhân về đáp ứng chung đối với điều trị cũng được cải thiện có ý nghĩa thống kê so với giả dược.
Trong một nghiên cứu kéo dài 2 năm để đánh giá tính an toàn trên mắt của fluticason furoat (110 microgram xịt mũi một lần mỗi ngày), đối tượng nghiên cứu là người lớn và thanh thiếu niên bị viêm mũi dị ứng quanh năm dùng fluticason furoat (n=367) hoặc giả dược (n=181). Tiêu chí chính [thời gian để tăng độ đục dưới bao sau (≥0,3 so với ban đầu theo Hệ thống Phân loại Độ đục Thủy tinh thể (Lens Opacities Classification System, Version III = LOCS III grade)) và thời gian để tăng áp lực nội nhãn (IOP; ≥7mmHg so với ban đầu)] không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm. Sự tăng độ đục dưới bao sau (≥0,3 so với ban đầu) thường gặp hơn ở những đối tượng điều trị bằng fluticason furoat 110 microgram [14 (4%)] so với giả dược [4 (2%)] và về bản chất là thoáng qua ở 10 đối tượng trong nhóm fluticason furoat và 2 đối tượng trong nhóm giả dược. Sự tăng áp lực nội nhãn (≥7mmHg so với ban đầu) thường gặp hơn ở nhóm điều trị bằng fluticason furoat 110 microgram: 7 (2%) đối với fluticason furoat 110 microgram một lần mỗi ngày và 1 (<1%) đối với giả dược. Những biến cố này về bản chất là thoáng qua với 6 đối tượng trong nhóm fluticason furoat và 1 đối tượng nhóm giả dược. Ở tuần 52 và 104, 95% đối tượng ở cả hai nhóm điều trị có giá trị độ đục dưới bao sau trong khoảng ±0,1 giá trị ban đầu với mỗi mắt và ở tuần 104, ≤1% số đối tượng ở cả hai nhóm điều trị có tăng độ đục dưới bao sau ≥0,3 so với ban đầu. Ở tuần 52 và 104, phần lớn đối tượng (>95%) có giá trị áp lực nội nhãn trong khoảng ±5mmHg giá trị ban đầu. Sự tăng độ đục dưới bao sau hay áp lực nội nhãn không đi kèm với bất kỳ tác dụng không mong muốn đục thủy tinh thể hay tăng nhãn áp (glaucoma) nào.
Trẻ em
Việc định liều thuốc sử dụng trên bệnh nhi dựa vào việc đánh giá các dữ liệu về hiệu quả của thuốc trên bệnh nhi bị viêm mũi dị ứng. Trong một nghiên cứu về viêm mũi dị ứng theo mùa ở trẻ em, dùng 110 microgram thuốc xịt mũi AVAMYS trong hơn 2 tuần cho thấy đạt hiệu quả ở tiêu chí chính (tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày (rTNSS) với sai biệt trung bình LS = -0,616, P=0,025, khoảng tin cậy 95% -1,15; -0,08) và ở tất cả các tiêu chí phụ ở mũi, ngoại trừ điểm số phản ánh theo ngày riêng biệt cho triệu chứng chảy nước mũi ở từng cá nhân. Không quan sát thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm dùng thuốc xịt mũi AVAMYS liều 55 microgram và nhóm giả dược ở bất kỳ tiêu chí nào.
Trong một nghiên cứu về viêm mũi dị ứng quanh năm, thuốc xịt mũi AVAMYS liều 55 microgam đạt hiệu quả ở tiêu chí tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày (rTNSS) (sai biệt trung bình LS = -0,754, P=0,003, khoảng tin cậy 95% -1,24; -0,27). Mặc dù có một khuynh hướng nghiêng về cải thiện tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày (rTNSS) ở liều 100 microgram, nhưng ở liều này không đạt được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (sai biệt trung bình LS = -0,452, P=0,073, khoảng tin cậy 95% -1,24; -0,04). Phân tích hậu - thử nghiệm (Post-hoc analysis) các dữ liệu về hiệu quả thuốc từ 6 đến 12 tuần từ nghiên cứu này và một nghiên cứu về tính an toàn trên trục HPA (hạ đồi-tuyến yên-thượng thận) kéo dài 6 tuần, mỗi nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về tổng điểm số triệu chứng mũi phản ánh theo ngày (rTNSS) khi dùng thuốc xịt mũi AVAMYS liều 110 microgram so với giả dược.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song, đa trung tâm, đối chứng với giả dược kéo dài 1 năm về sự tăng trưởng trên lâm sàng đã đánh giá hiệu quả của fluticason furoat xịt mũi 110 microgram/ngày trên tốc độ tăng trưởng ở 474 trẻ em trước tuổi dậy thì (5 đến 7,5 tuổi với nữ và 5 đến 8,5 tuổi với nam) sử dụng thiết bị đo chiều cao. Tốc độ tăng trưởng trung bình trong giai đoạn điều trị 52 tuần thấp hơn ở bệnh nhân dùng fluticason furoat (5,19 cm/năm) so với bệnh nhân dùng giả dược (5,46 cm/năm). Sự khác biệt điều trị trung bình là -0,27 cm/năm [95% CI -0,48 đến -0,06].