Đăng xuất
Dược lực học
DUODART là thuốc phối hợp hai thuốc có cơ chế tác dụng bổ trợ để cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân BPH: dutasteride, một chất ức chế kép 5 α-reductase (5 ARI) và tamsulosin hydrochloride, một chất đối kháng thụ thể alpha1a-adrenergic.
Không dự kiến có sự khác biệt về dược lực học của DUODART, là một thuốc phối hợp liều cố định so với dược động học của dutasteride và tamsulosin hydrochloride được kết hợp từ các thuốc riêng rẽ.
Dutasteride
Dutasteride là chất ức chế kép 5 alpha-reductase. Dutasteride ức chế isoenzyme 5 alpha-reductase cả loại 1 và loại 2 là những enzyme chịu trách nhiệm biến đổi testosterone thành 5 alpha-dihydrotestosterone (DHT). DHT là androgen đóng vai trò chính trong sự tăng sản mô tuyến tiền liệt.
Dutasteride làm giảm mức DHT, giảm thể tích tuyến tiền liệt, cải thiện triệu chứng đường tiểu dưới và lưu lượng dòng tiểu và giảm nguy cơ bí tiểu cấp và phẫu thuật liên quan đến BPH.
Khi dùng dutasteride hàng ngày, tác dụng tối đa làm giảm DHT phụ thuộc vào liều dùng và được quan sát thấy trong 1-2 tuần dùng thuốc. Sau 1 tuần và 2 tuần dùng dutasteride với liều 0,5 mg mỗi ngày, trung vị nồng độ của DHT trong huyết thanh giảm tương ứng khoảng 85% và 90%.
Những bệnh nhân BPH dùng dutasteride mỗi ngày 0,5 mg thì trung vị giảm của DHT là 94% ở thời điểm 1 năm và 93% ở thời điểm 2 năm, trung vị tăng của lượng testosterone trong huyết thanh là 19% ở cả thời điểm 1 và 2 năm. Điều này là hệ quả được dự đoán trước của tác dụng ức chế 5 alpha-reductase và không gây ra bất kỳ tác dụng không mong muốn đã biết nào.
Tamsulosin
Tamsulosin ức chế thụ thể α1a adrenergic ở cơ trơn mô đệm tuyến tiền liệt và cổ bàng quang. Xấp xỉ 75% thụ thể α1 trong tuyến tiền liệt là phân tuýp α1a.
Tamsulosin làm tăng lưu lượng dòng tiểu tối đa bằng cách làm giảm sự căng cơ trơn tuyến tiền liệt và niệu đạo, do đó làm giảm sự tắc nghẽn. Tamsulosin cũng cải thiện phức hợp triệu chứng kích thích và tắc nghẽn trong đó sự bất ổn định của bàng quang và sự căng cơ trơn của đường niệu dưới đóng vai trò quan trọng. Các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic có thể làm hạ huyết áp bằng cách làm giảm sức cản ngoại vi.
Dược động học
Tương đương sinh học được chứng minh giữa dutasteride-tamsulosin và việc dùng đồng thời các viên nang dutasteride và tamsulosin riêng rẽ.
Nghiên cứu tương đương sinh học đơn liều được thực hiện ở cả hai trạng thái đói và no. Đã quan sát thấy sự giảm 30% Cmax đối với thành phần tamsulosin trong viên phối hợp dutasteride-tamsulosin ở trạng thái no so với trạng thái đói. Thức ăn không có ảnh hưởng đến AUC của tamsulosin.
Hấp thu
Dutasteride
Dutasteride dạng viên nang gelatin mềm được dùng đường uống bằng dung dịch. Sau khi uống liều đơn 0,5 mg, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của dutasteride đạt được trong vòng 1 đến 3 giờ.
Sinh khả dụng tuyệt đối ở người khoảng 60% so với sau 2 giờ truyền tĩnh mạch. Sinh khả dụng của dutasteride không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Tamsulosin
Tamsulosin hydrochloride được hấp thu từ ruột và có sinh khả dụng gần như hoàn toàn.
Tamsulosin hydrochloride thể hiện động học tuyến tính sau khi dùng đơn liều và đa liều, tamsulosin đạt nồng độ ổn định vào ngày thứ 5 khi dùng liều một lần/ngày. Tốc độ hấp thu của tamsulosin hydrochloride bị giảm bởi thức ăn mới dùng. Có thể đạt được việc hấp thu đều đặn bằng cách cho bệnh nhân uống tamsulosin hydrochloride khoảng 30 phút sau cùng một bữa ăn mỗi ngày.
Phân bố
Dutasteride
Dữ liệu dược động học sau khi uống liều đơn và liều nhắc lại cho thấy dutasteride có thể tích phân bố lớn (300 đến 500 L). Dutasteride liên kết cao với protein huyết tương (> 99,5%).
Sau khi uống liều hàng ngày, nồng độ dutasteride trong huyết thanh đạt được 65% nồng độ ổn định sau 1 tháng và khoảng 90% sau 3 tháng. Nồng độ ổn định trong huyết thanh (Css) khoảng 40 nanogram/mL đạt được sau 6 tháng dùng thuốc với liều 0,5 mg một lần mỗi ngày. Tương tự như trong huyết thanh, nồng độ dutasteride trong tinh dịch đạt được trạng thái ổn định sau 6 tháng. Sau 52 tuần điều trị, nồng độ dutasteride trong tinh dịch trung bình là 3,4 nanogram/mL (trong khoảng từ 0,4 đến 14 nanogram/mL). Dutasteride từ huyết thanh phân tán vào tinh dịch trung bình là 11,5%.
Tamsulosin
Thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định của tamsulosin hydrochloride sau khi dùng đường tĩnh mạch cho 10 nam giới người lớn khỏe mạnh là 16 L, con số này gợi ý về sự phân bố trong dịch ngoại bào trong cơ thể.
Tamsulosin hydrochloride liên kết nhiều với protein huyết tương người (94% đến 99%), chủ yếu là với alpha-1 acid glycoprotein (AAG), với sự liên kết tuyến tính trong khoảng nồng độ rộng (20 đến 600 nanogram/mL).
Biến đổi sinh học
Dutasteride
Trên in vitro, dutasteride được chuyển hóa bởi isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450 ở người thành 2 chất chuyển hóa phụ dạng monohydroxylate, nhưng không bị chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 hay CYP2D6.
Trong huyết thanh người, sau những liều để đạt được trạng thái ổn định, đánh giá bằng phương pháp khối phổ đã phát hiện được dutasteride dưới dạng không biến đổi, 3 chất chuyển hóa chính (4’-hydroxydutasteride, 1,2-dihydrodutasteride và 6-hydroxydutasteride) và 2 chất chuyển hóa phụ (6,4’-dihydroxydutasteride và 15-hydroxydutasteride). 5 chất chuyển hóa của dutasteride trong huyết thanh người cũng được phát hiện ở huyết thanh chuột cống, tuy nhiên vẫn chưa biết hóa học lập thể của nhóm hydroxyl gắn tại vị trí 6 và 15 trong chất chuyển hóa ở người và chuột cống.
Tamsulosin
Không có sự biến đổi sinh học đối hình từ tamsulosin hydrochloride [đồng phân R(-)] thành đồng phân S(+) ở người. Tamsulosin hydrochloride được chuyển hóa rộng rãi bởi các enzyme của cytochrom P450 ở gan và dưới 10% của liều được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng không đổi. Tuy nhiên, đặc tính dược động học của các chất chuyển hóa ở người vẫn chưa được thiết lập. Các kết quả in vitro cho thấy CYP3A4 và CYP2D6 liên quan đến chuyển hóa của tamsulosin cũng như có sự tham gia nhỏ của các isoenzyme CYP khác. Sự ức chế các enzyme chuyển hóa thuốc ở gan có thể dẫn đến tăng phơi nhiễm với tamsulosin (xem Cảnh báo và thận trọng và Tương tác). Các chất chuyển hóa của tamsulosin hydrochloride trải qua liên hợp rộng rãi với glucuronide hoặc sulfate trước khi bài tiết qua thận.
Thải trừ
Dutasteride
Dutasteride được chuyển hóa rộng rãi. Sau khi uống dutasteride 0,5 mg/ngày để đạt được trạng thái ổn định ở người, 1,0% đến 15,4% (trung bình 5,4%) liều uống được bài tiết vào phân dưới dạng dutasteride. Phần còn lại của liều được bài tiết vào phân dưới dạng 4 chất chuyển hóa chính với tỷ lệ là 39%, 21%, 7% và 7% đối với mỗi chất liên quan đến thuốc và 6 chất chuyển hóa phụ (dưới 5% mỗi chất).
Chỉ một lượng rất nhỏ dutasteride không đổi (dưới 0,1% liều dùng) được tìm thấy trong nước tiểu người.
Với nồng độ điều trị, thời gian bán thải sau cùng của dutasteride là 3 đến 5 tuần.
Vẫn phát hiện được nồng độ dutasteride trong huyết thanh (lớn hơn 0,1 nanogram/mL) lên đến 4-6 tháng sau khi ngừng điều trị.
Với nồng độ thấp trong huyết thanh (dưới 3 nanogram/mL), dutasteride nhanh chóng được thải trừ bằng cả đường phụ thuộc nồng độ và không phụ thuộc nồng độ. Những liều đơn 5 mg hay thấp hơn cho thấy bằng chứng thải trừ nhanh và thời gian bán thải ngắn từ 3 đến 9 ngày.
Ở nồng độ trong huyết thanh, lớn hơn 3 nanogram/mL, dutasteride được thải trừ chậm (0,35 đến 0,58 L/giờ) chủ yếu bằng thải trừ tuyến tính, không bão hòa với thời gian bán thải sau cùng 3 đến 5 tuần. Ở nồng độ điều trị, sau khi dùng liều nhắc lại 0,5 mg/ngày, thanh thải chậm hơn chiếm ưu thế và thanh thải toàn thân là tuyến tính và không phụ thuộc nồng độ.
Tamsulosin
Thời gian bán thải của tamsulosin là 5 đến 7 giờ. Xấp xỉ 10% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
Người cao tuổi
Dutasteride: Dược động học và dược lực học của dutasteride đã được đánh giá trên 36 nam giới khỏe mạnh ở độ tuổi từ 24 đến 87 sử dụng đơn liều 5 mg dutasteride. Phơi nhiễm với dutasteride, thể hiện bằng giá trị AUC và Cmax, không khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh giữa các nhóm tuổi. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian bán thải ở nhóm người 50 đến 69 tuổi so với nhóm người trên 70 tuổi, là độ tuổi thường gặp BPH. Không quan sát thấy khác biệt về hiệu quả của thuốc khi đo lường bởi sự giảm DHT giữa các nhóm tuổi. Kết quả cho thấy không cần điều chỉnh liều dutasteride theo tuổi.
Tamsulosin: Nghiên cứu bắt chéo so sánh phơi nhiễm toàn bộ (AUC) và thời gian bán thải của tamsulosin hydrochloride cho thấy khuynh hướng dược động học của tamsulosin hydrochloride có thể kéo dài chút ít ở nam giới cao tuổi so với nam giới tình nguyện trẻ, khỏe mạnh. Thanh thải thực chất độc lập với tamsulosin hydrochloride liên kết với AAG, nhưng giảm theo tuổi, làm cho phơi nhiễm toàn thân (AUC) cao hơn 40% ở nhóm tuổi 55 đến 75 so với nhóm tuổi 20 đến 32 tuổi.
Suy thận
Dutasteride: Ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của dutasteride chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, đã phát hiện thấy dưới 0,1% liều uống 0,5 mg dutasteride ở trạng thái ổn định trong nước tiểu người, do đó không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.
Tamsulosin: Dược động học của tamsulosin hydrochloride được so sánh ở 6 đối tượng suy thận nhẹ-trung bình (30 ≤ CLcr < 70 mL/phút/1,73m2) hoặc trung bình-nặng (10 ≤ CLcr < 30 mL/phút/1,73m2) và 6 đối tượng bình thường (CLcr > 90 mL/phút/1,73m2). Trong khi đã quan sát thấy sự thay đổi nồng độ huyết tương toàn phần của tamsulosin hydrochloride như là kết quả của sự liên kết với AAG bị thay đổi, nồng độ tamsulosin hydrochloride không liên kết (có hoạt tính), cũng như thanh thải thực chất, vẫn tương đối hằng định. Do đó, không cần chỉnh liều viên nang tamsulosin hydrochloride cho bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (CLcr < 10 mL/phút/1,73m2).
Suy gan
Dutasteride: Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Do dutasteride được chuyển hóa rộng rãi, phơi nhiễm có thể cao hơn ở bệnh nhân suy gan.
Tamsulosin: Dược động học của tamsulosin hydrochloride đã được so sánh ở 8 đối tượng suy gan mức độ trung bình (phân loại Child-Pugh: Cấp độ A và B) và 8 đối tượng bình thường. Trong khi đã quan sát thấy sự thay đổi nồng độ huyết tương toàn phần của tamsulosin hydrochloride như là kết quả của sự liên kết với AAG bị thay đổi, nồng độ tamsulosin hydrochloride không liên kết (có hoạt tính) thay đổi không đáng kể với sự thay đổi vừa phải (32%) thanh thải thực chất của tamsulosin hydrochloride không liên kết. Do đó, không cần chỉnh liều tamsulosin hydrochloride cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Tamsulosin hydrochloride chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng.
Các nghiên cứu lâm sàng
Các mục sau đây phản ánh thông tin có sẵn về dutasteride và tamsulosin dùng riêng rẽ hoặc như liệu pháp phối hợp.
AVODART 0,5 mg/ngày, tamsulosin 0,4 mg/ngày hoặc kết hợp của AVODART 0,5 mg với tamsulosin 0,4 mg được đánh giá trên 4.844 đối tượng nghiên cứu nam giới bị phì đại tuyến tiền liệt (thể tích lớn hơn hoặc bằng 30cc) trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, nhóm song song kéo dài hơn 4 năm.
Tiêu chí chính về hiệu quả tại thời điểm sau 2 năm điều trị là mức độ cải thiện so với ban đầu trong Thang điểm quốc tế về triệu chứng Tuyến tiền liệt (IPSS-International Prostate Symptom Score). Phối hợp dutasteride và tamsulosin mang lại sự cải thiện các triệu chứng tốt hơn so với từng thành phần riêng rẽ. Sau 2 năm điều trị, liệu pháp phối hợp đã cho thấy sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh có ý nghĩa thống kê so với ban đầu trong thang điểm triệu chứng là -6,2 đơn vị. Mức cải thiện trung bình đã được hiệu chỉnh của thang điểm triệu chứng được quan sát trên từng trị liệu là -4,9 đơn vị với AVODART và -4,3 đơn vị với tamsulosin.
Mức độ cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh của lưu lượng dòng tiểu so với ban đầu là 2,4 mL/giây với liệu pháp phối hợp, 1,9 mL/giây với AVODART và 0,9 mL/giây với tamsulosin. Mức độ cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh của các chỉ số ảnh hưởng BPH (BII - BPH Impact Index) so với ban đầu là -2,1 đơn vị với liệu pháp phối hợp, -1,7 với AVODART và -1,5 với tamsulosin. Sự cải thiện lưu lượng dòng tiểu và chỉ số ảnh hưởng BPH với liệu pháp phối hợp là có ý nghĩa thống kê so với cả hai liệu pháp đơn trị liệu.
Sự giảm thể tích tuyến tiền liệt toàn bộ và thể tích vùng chuyển tiếp sau 2 năm điều trị bằng liệu pháp phối hợp là có ý nghĩa thống kê so với đơn trị liệu tamsulosin.
Tiêu chí chính về tính hiệu quả tại thời điểm sau 4 năm điều trị là thời gian cho đến khi xảy ra biến cố đầu tiên của bí tiểu cấp tính (AUR) hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH. Sau 4 năm điều trị, liệu pháp phối hợp làm giảm đáng kể nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR) hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH (giảm 65,8% nguy cơ, p<0,001 [95% CI 54,7% đến 74,1%]) so với đơn trị liệu tamsulosin. Tỉ lệ mắc mới bí tiểu cấp tính hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH ở Năm thứ 4 là 4,2% đối với liệu pháp phối hợp và 11,9% đối với tamsulosin (p<0,001). So với AVODART đơn trị liệu, liệu pháp phối hợp làm giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR) hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH khoảng 19,6%; sự khác biệt giữa các nhóm điều trị không đáng kể (p=0,18 [95% CI -10,9% đến 41,7%]). Tỉ lệ mắc bí tiểu cấp tính hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH ở Năm thứ 4 là 4,2% đối với liệu pháp phối hợp và 5,2% đối với AVODART.
Sự tiến triển trên lâm sàng được ghi nhận khi có sự hiện diện của một nhóm triệu chứng xấu đi (IPSS), và các biến cố bí tiểu cấp tính liên quan đến BPH như tiểu không tự chủ, nhiễm khuẩn niệu (UTI), và suy thận. Sau 4 năm, liệu pháp phối hợp có liên quan đến tốc độ chậm tiến triển trên lâm sàng đáng kể có ý nghĩa thống kê so với tamsulosin (p<0,001; 44,1% giảm nguy cơ [95% CI: 33,6% đến 53,0%]). Tốc độ tiến triển trên lâm sàng đối với liệu pháp phối hợp, tamsulosin và AVODART lần lượt là 12,6%; 21,5% và 17,8%.
Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh có ý nghĩa thống kê trong thang điểm triệu chứng (IPSS) so với ban đầu được duy trì từ năm 2 đến năm 4. Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong thang điểm triệu chứng là -6,3 đơn vị đối với liệu pháp phối hợp, -5,3 đơn vị đối với AVODART đơn trị liệu và -3,8 đơn vị đối với tamsulosin đơn trị liệu.
Sau 4 năm điều trị, sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong lưu lượng dòng tiểu (Qmax) so với ban đầu là 2,4 mL/giây đối với liệu pháp phối hợp, 2,0 mL/giây đối với AVODART đơn trị liệu và 0,7 mL/giây đối với tamsulosin đơn trị liệu. Cứ mỗi 6 tháng đánh giá một lần, từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 48 thì liệu pháp phối hợp cho sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong Qmax so với ban đầu lớn hơn đáng kể có ý nghĩa thống kê (p<0,001) so với tamsulosin. So với AVODART thì khi dùng liệu pháp phối hợp, sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong Qmax so với ban đầu không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,050 ở tháng thứ 48).
Đối với sự cải thiện các thông số kết quả sức khỏe BII và Tình trạng sức khỏe liên quan đến BPH tại thời điểm 4 năm, liệu pháp phối hợp tốt hơn đáng kể (p<0,001) so với tamsulosin đơn trị liệu và AVODART đơn trị liệu. Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong BII so với ban đầu là -2,2 đơn vị đối với liệu pháp phối hợp, -1,8 đơn vị đối với AVODART và -1,2 đơn vị đối với tamsulosin. Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong Tình trạng sức khỏe liên quan đến BPH so với ban đầu là -1,5 đơn vị đối với liệu pháp phối hợp, -1,3 đơn vị đối với AVODART và -1,1 đơn vị đối với tamsulosin.
Đối với thể tích tuyến tiền liệt toàn bộ và thể tích vùng chuyển tiếp sau 4 năm điều trị, liệu pháp phối hợp làm giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê so với tamsulosin đơn trị liệu.
Dutasteride
Dutasteride 0,5 mg/ngày hoặc giả dược đã được đánh giá trên 4.325 bệnh nhân nam bị phì đại tuyến tiền liệt (thể tích lớn hơn 30cc) trong ba nghiên cứu mù đôi có đối chứng với giả dược, đa trung tâm kéo dài 2 năm về hiệu quả chính.
Trên nam giới bị BPH, dutasteride điều trị và ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh bằng cách làm giảm cả hai nguy cơ là bí tiểu cấp tính (AUR-Acute Urinary Retention) và nhu cầu can thiệp bằng phẫu thuật (SI-Surgical intervention) và bằng cách cải thiện có ý nghĩa thống kê các triệu chứng đường niệu dưới (LUTS-Lower Urinary Tract System), lưu lượng dòng tiểu tối đa (Qmax) và thể tích tuyến tiền liệt so với giả dược. Những cải thiện về LUTS, Qmax và thể tích tuyến tiền liệt đã được ghi nhận trong suốt 24 tháng, và LUTS và Qmax vẫn tiếp tục được cải thiện trong 2 năm tiếp theo trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở. Ngoài ra, sự giảm thể tích tuyến tiền liệt cũng được duy trì liên tục thêm 2 năm nữa trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở.
Suy tim
Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm so sánh AVODART dùng đồng thời với tamsulosin và AVODART đơn trị liệu hoặc tamsulosin đơn trị liệu ở nam giới bị tăng sản lành tính tuyến tiền liệt BPH (nghiên cứu CombAT), tỉ lệ mắc mới suy tim ở nhóm dùng liệu pháp phối hợp (14/1.610, 0,9%) cao hơn cả hai nhóm dùng đơn trị liệu: AVODART, 4/1.623 (0,2%) và tamsulosin, 10/1.611 (0,6%). Ước tính nguy cơ tương đối đối với thời gian đến khi có biến cố suy tim đầu tiên là 3,57 [95% CI 1,17, 10,8] đối với liệu pháp phối hợp so với đơn trị liệu AVODART và 1,36 [95% CI 0,61, 3,07] so với đơn trị liệu tamsulosin.
Trong một nghiên cứu hóa dự phòng kéo dài 4 năm so sánh giả dược và dutasteride ở 8.231 nam giới tuổi từ 50 đến 75 với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2,5 ng/mL và 10,0 ng/mL (nghiên cứu REDUCE), tỉ lệ mắc mới suy tim cao hơn ở những đối tượng dùng AVODART (30/4.105, 0,7%) so với giả dược (16/4.126, 0,4%) về một nguy cơ tương đối ước tính cho thời điểm xảy ra biến cố suy tim đầu tiên là 1,91 [95% CI 1,04, 3,50]. Trong một phân tích post-hoc sử dụng thuốc chẹn alpha đồng thời, tỉ lệ mắc mới suy tim cao hơn ở những đối tượng dùng AVODART và thuốc chẹn alpha đồng thời (12/1.152, 1,0%) so với những đối tượng không dùng dutasteride và thuốc chẹn alpha đồng thời: AVODART và không dùng thuốc chẹn alpha (18/2.953, 0,6%), giả dược và thuốc chẹn alpha (1/1.399, < 0,1%), giả dược và không dùng thuốc chẹn alpha (15/2.727, 0,6%). Vẫn chưa thiết lập được mối liên hệ nhân quả nào giữa dutasteride (đơn trị liệu hay phối hợp với thuốc chẹn alpha) và suy tim (xem Cảnh báo và thận trọng).
Ung thư tuyến tiền liệt và khối u cấp độ cao (high grade tumor)
Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm so sánh giả dược và AVODART ở 8.231 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2,5 ng/mL và 10,0 ng/mL (nghiên cứu REDUCE), 6.706 đối tượng có sẵn dữ liệu sinh thiết tuyến tiền liệt bằng kim cho phân tích xác định điểm Gleason. Có 1.517 đối tượng được chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt trong nghiên cứu. Phần lớn ung thư tuyến tiền liệt phát hiện bằng sinh thiết ở cả 2 nhóm được chẩn đoán là cấp độ thấp (Gleason 5-6). Không có khác biệt trong tỉ lệ mắc mới ung thư có Gleason 7-10 (p=0,81).
Tỉ lệ mắc mới ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8-10 cao hơn ở nhóm dùng AVODART (n=29, 0,9%) so với nhóm dùng giả dược (n=19, 0,6%) (p=0,15). Trong Năm 1-2, số đối tượng bị ung thư Gleason 8-10 ở nhóm dùng AVODART (n=17, 0,5%) là tương tự ở nhóm dùng giả dược (n=18, 0,5%). Trong Năm 3-4, số đối tượng được chẩn đoán ung thư Gleason 8-10 ở nhóm dùng AVODART (n=12, 0,5%) nhiều hơn so với nhóm dùng giả dược (n=1, < 0,1%) (p=0,0035). Không có sẵn dữ liệu về hiệu quả của dutasteride sau thời gian 4 năm ở nam giới có nguy cơ phát triển ung thư tuyến tiền liệt. Tỉ lệ phần trăm đối tượng được chẩn đoán ung thư Gleason 8-10 là nhất quán trong khoảng thời gian nghiên cứu (Năm 1-2 và Năm 3-4) ở nhóm dùng AVODART (0,5% ở mỗi khoảng thời gian), trong khi ở nhóm dùng giả dược, tỉ lệ phần trăm đối tượng được chẩn đoán ung thư Gleason 8-10 là thấp hơn trong Năm 3-4 (< 0,1%) so với ở Năm 1-2 (0,5%). Trong một nghiên cứu BPH kéo dài 4 năm (CombAT) mà không có xét nghiệm sinh thiết bắt buộc theo đề cương và tất cả chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt đều dựa trên xét nghiệm sinh thiết để tìm nguyên nhân, tỉ lệ ung thư có Gleason 8-10 là (n=8, 0,5%) đối với AVODART, (n=11, 0,7%) đối với tamsulosin và (n=5, 0,3%) đối với liệu pháp phối hợp (xem Cảnh báo và thận trọng).
Các kết quả của một nghiên cứu dịch tễ học dựa trên quy mô dân số (n=174.895) về các kiểu hình thực hành cộng đồng cho thấy việc sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase để điều trị BPH/LUTS không liên quan đến nguy cơ tăng tử vong do ung thư tuyến tiền liệt (tỷ số nguy cơ đã hiệu chỉnh so với các nguy cơ cạnh tranh: 0,85, 95% CI 0,72; 1,01) khi so sánh với việc sử dụng các thuốc chẹn alpha. Các kết quả tương tự đã được báo cáo trong một nghiên cứu dịch tễ học (n=13.892) ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt ở Anh (tỷ số nguy cơ tử vong do ung thư tuyến tiền liệt đã hiệu chỉnh đối với những người sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase so với những người không dùng thuốc: 0,86, 95% CI 0,69; 1,06). Một nghiên cứu tiến cứu đoàn hệ, nghiên cứu theo dõi của chuyên gia y tế (n=38.058) cũng cho thấy việc sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase không liên quan đến tử vong do ung thư tuyến tiền liệt gây ra (tỷ lệ nguy cơ đã hiệu chỉnh: 0,99; 95% CI 0,58; 1,69).
Ảnh hưởng lên kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) và phát hiện ung thư tuyến tiền liệt
Trong nghiên cứu REDUCE, những bệnh nhân với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2,5 ng/mL và 10,0 ng/mL, điều trị với AVODART làm giảm PSA huyết thanh trung bình khoảng 50% sau 6 tháng với một sự biến thiên lớn (độ lệch chuẩn 30%) giữa các bệnh nhân. Sự sụt giảm PSA quan sát thấy tại thời điểm 6 tháng là tương tự ở nam giới có hoặc không phát triển ung thư tuyến tiền liệt phát hiện được bằng sinh thiết trong suốt nghiên cứu (xem Cảnh báo và thận trọng).
Số mới mắc ung thư vú
Trong các nghiên cứu lâm sàng đơn trị liệu BPH, với 3.374 bệnh nhân nhiều năm phơi nhiễm với AVODART, có 2 trường hợp bị ung thư vú ở nam giới được báo cáo trong nhóm bệnh nhân điều trị với AVODART, 1 trường hợp sau 10 tuần, 1 trường hợp sau 11 tháng điều trị và có 1 trường hợp ở bệnh nhân dùng giả dược. Trong các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo đối với BPH và 8.231 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2,5 ng/mL và 10,0 ng/mL, với 17.489 bệnh nhân nhiều năm phơi nhiễm với AVODART và 5.027 bệnh nhân nhiều năm phơi nhiễm với liệu pháp phối hợp AVODART và tamsulosin, không có trường hợp nào bị ung thư vú được báo cáo trong cả 2 nhóm điều trị.
Hai nghiên cứu bệnh-chứng, dịch tễ học, trong đó một nghiên cứu tiến hành trên một cơ sở dữ liệu y tế ở Mỹ (nhóm bệnh ung thư vú n=339 và nhóm chứng n=6.780) và một nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu y tế ở Anh (nhóm bệnh ung thư vú n=398 và nhóm chứng n=3.930) đã cho thấy không gia tăng nguy cơ phát triển ung thư vú ở nam giới khi sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase (xem Cảnh báo và thận trọng). Các kết quả từ nghiên cứu đầu tiên đã không xác định được mối liên hệ rõ ràng đối với ung thư vú ở nam giới (nguy cơ tương đối khi sử dụng thuốc ≥ 1 năm so với < 1 năm trước khi chẩn đoán ung thư vú: 0,70: 95% CI 0,34; 1,45). Trong nghiên cứu thứ hai, tỷ số chênh được ước tính đối với ung thư vú có liên quan đến việc sử dụng so với không sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase là 1,08: 95% CI 0,62; 1,87).
Mối liên hệ giữa sử dụng lâu dài AVODART và ung thư vú ở nam vẫn chưa được xác định.
Tamsulosin
Tamsulosin nhanh chóng làm tăng lưu lượng dòng tiểu tối đa (từ 1 tuần) bằng cách làm giảm sự căng cơ trơn tuyến tiền liệt và niệu đạo, do đó làm giảm sự tắc nghẽn. Tamsulosin cũng cải thiện phức hợp triệu chứng kích thích và tắc nghẽn trong đó sự bất ổn định của bàng quang và sự căng cơ trơn của đường niệu dưới đóng vai trò quan trọng.
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Không có nghiên cứu tiền lâm sàng được tiến hành với DUODART. Dutasteride và tamsulosin hydrochloride riêng rẽ được đánh giá rộng rãi trong các thử nghiệm độc tính trên động vật và các phát hiện là nhất quán với tác dụng dược lý đã biết của chất chẹn 5 alpha-reductase và chất chẹn alpha-adrenergic. Các mục sau đây phản ánh thông tin có sẵn của từng thành phần.
• Khả năng sinh ung thư, sinh đột biến
Dutasteride và tamsulosin hydrochloride không cho thấy bằng chứng về khả năng gây độc gen trong nhiều thử nghiệm in vitro và in vivo.
Dutasteride: Trong một nghiên cứu về khả năng sinh ung thư ở chuột cống, liều cao (gấp 158 lần phơi nhiễm lâm sàng) của dutasteride gây ra sự gia tăng khối u tế bào kẽ lành tính ở tinh hoàn. Tuy nhiên, cơ chế nội tiết được tin là liên quan đến việc tạo ra sự tăng sản tế bào kẽ và u tuyến ở chuột cống không liên quan đến người. Không có ảnh hưởng có liên quan trên lâm sàng đến đặc điểm của khối u trong nghiên cứu về khả năng sinh ung thư ở chuột nhắt.
Tamsulosin: Trong các nghiên cứu về khả năng sinh ung thư ở chuột cống và chuột nhắt, tamsulosin hydrochloride gây tăng số mới mắc về những biến đổi tăng sinh của tuyến vú ở con cái. Những phát hiện này có thể do prolactine cao trong máu và chỉ xảy ra ở mức liều cao, được xem là không có liên quan lâm sàng.
• Độc tính trên hệ sinh sản
Dutasteride
Dutasteride gây ra sự giảm có hồi phục khả năng sinh sản ở chuột cống đực nhất quán với tác dụng dược lý của sự ức chế 5 alpha-reductase ở các cơ quan sinh dục phụ. Điều này được xem là không có liên quan lâm sàng do không có ảnh hưởng đến sự phát triển, nồng độ hay khả năng di chuyển của tinh trùng.
Đã quan sát thấy hiện tượng nữ hoá cơ quan sinh dục ngoài ở phôi thai con đực của chuột hay thỏ mẹ uống dutasteride. Tuy nhiên, khi dùng dutasteride theo đường tĩnh mạch với liều lên đến 2.010 nanogram/động vật/ngày cho những con khỉ Rhesus đang mang thai trong suốt thời kỳ phát triển phôi thai thì không gây độc tính cho mẹ hay thai. Liều này cao hơn gấp ít nhất 186 lần (tính theo nanogram/kg) so với liều tối đa có thể mỗi ngày ở phụ nữ nặng 50 kg, liều tối đa này là kết quả của sự tiếp xúc với 5 mL tinh dịch (giả định hấp thu 100%) từ người đàn ông dùng dutasteride.
Tamsulosin
Những liều cao tamsulosin hydrochloride gây ra sự giảm có hồi phục khả năng sinh sản ở chuột cống đực mà có thể được xem là do sự thay đổi thành phần tinh dịch hay giảm xuất tinh. Chưa đánh giá ảnh hưởng của tamsulosin lên số lượng tinh trùng hay chức năng tinh trùng.
Không thấy có bằng chứng có hại cho phôi thai khi dùng tamsulosin hydrochloride cho chuột cống và thỏ cái đang mang thai ở liều cao hơn liều điều trị.
