Reagila

Mỗi viên:
Reagila 1.5 mg: Cariprazin 1,5 mg (dưới dạng cariprazin hydrochlorid)
Reagila 3 mg: Cariprazin 3 mg (dưới dạng cariprazin hydrochlorid)
Reagila 4.5 mg: Cariprazin 4,5 mg (dưới dạng cariprazin hydrochlorid)
Reagila 6 mg: Cariprazin 6 mg (dưới dạng cariprazin hydrochlorid)

Danh mục tá dược
Thành phần bột thuốc trong nang: Tinh bột ngô tiền gelatin hóa; magnesi stearat.
Reagila 1.5 mg:
Vỏ nang: Titan dioxid (E 171), gelatin.
Thành phần mực in: Mực in màu đen: Shellac; sắt oxid màu đen (E 172); propylen glycol; kali hydroxid
Reagila 3 mg:
Vỏ nang: Đỏ Allura AC (E 129); xanh dương sáng FCF (E 133); titan dioxid (E 171); sắt oxid màu vàng (E 172); gelatin.
Thành phần mực in: Mực in màu đen: Shellac; sắt oxid màu đen (E 172); propylen glycol; kali hydroxid
Các tá dược đã biết tác dụng: Viên nang Reagila 3 mg: Mỗi viên nang cứng chứa 0,0003 mg đỏ Allura AC (E 129).
Reagila 4.5 mg
Vỏ nang: Đỏ Allura AC (E 129); xanh dương sáng FCF (E 133); titan dioxid (E 171); sắt oxid màu vàng (E 172); gelatin.
Thành phần mực in: Mực in màu trắng: Shellac; titan dioxid (E 171); propylen glycol; simethicon.
Các tá dược đã biết tác dụng: Viên nang Reagila 4,5 mg: Mỗi viên nang cứng chứa 0,0008 mg đỏ Allura AC (E 129).
Reagila 6 mg:
Vỏ nang: Xanh dương sáng FCF (E 133); đỏ Allura AC (E 129); titan dioxid (E 171); gelatin.
Thành phần mực in: Mực in màu đen: Shellac; sắt oxid màu đen (E 172); propylen glycol; kali hydroxid
Các tá dược đã biết tác dụng: Viên nang Reagila 6 mg: Mỗi viên nang cứng chứa 0,0096 mg đỏ Allura AC (E 129).
Dạng bào chế
Viên nang cứng.
Reagila 1.5 mg: Viên nang gelatin cứng ‘số 4’ (dài khoảng 14,3 mm), nắp nang màu trắng đục, thân nang màu trắng đục có in chữ “GR 1.5” màu đen. Viên nang chứa hỗn hợp bột màu trắng đến hơi vàng.
Reagila 3 mg: Viên nang gelatin cứng ‘số 4’ (dài khoảng 14,3 mm) với nắp nang màu xanh lá và phần thân màu trắng đục có in chữ “GR 3” màu đen. Viên nang chứa hỗn hợp bột màu trắng đến hơi vàng.
Reagila 4.5 mg: Viên nang gelatin cứng ‘số 4’ (dài khoảng 14,3 mm) với nắp nang màu xanh lá và phần thân màu xanh lá có in chữ “GR 4.5” màu trắng. Viên nang chứa hỗn hợp bột màu trắng đến hơi vàng.
Reagila 6 mg: Viên nang gelatin cứng ‘số 3’ (dài khoảng 15,9 mm), nắp nang màu tím và phần thân màu trắng đục có in chữ “GR 6” màu đen. Viên nang chứa hỗn hợp bột màu trắng đến hơi vàng.

Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý điều trị: Thuốc tâm thần kinh, các thuốc chống loạn thần khác, mã ATC: N05AX15.
Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của cariprazin chưa được biết đầy đủ. Tuy nhiên, tác dụng điều trị của cariprazin là thông qua sự kết hợp hoạt tính chủ vận một phần trên thụ thể dopamin D₃, D₂ (giá trị Ki tương ứng là 0,085-0,3 nM so với 0,49-0,71 nM) và trên thụ thể serotonin 5 HT_1A (giá trị Ki là 1,4-2,6 nM), và hoạt tính đối kháng trên thụ thể serotonin 5 HT_2B, 5 HT_2A và thụ thể histamin H₁ (giá trị Ki tương ứng là 0,58-1,1 nM, 18,8 nM và 23,3 nM). Cariprazin có ái lực thấp với thụ thể serotonin 5 HT_2C và thụ thể adrenergic 1 (giá trị Ki tương ứng là 134 nM và 155 nM). Cariprazin không có ái lực đáng kể với thụ thể cholinergic muscarinic (IC₅₀ > 1.000 nM). Hai chất chuyển hóa chính có hoạt tính, desmethyl cariprazin và didesmethyl cariprazin có khả năng liên kết với thụ thể in vitro và hoạt tính tương tự cariprazin.
Đặc tính dược lực học
Các nghiên cứu tiền lâm sàng in vivo cho thấy cariprazin gắn vào thụ thể D₃ ở mức độ tương tự với thụ thể D₂ ở các mức liều có tác dụng dược lý. Sự gắn kết với thụ thể dopamin D₃ và D₂ trên não phụ thuộc vào liều dùng (chiếm ưu thế ở vùng có thụ thể D₃ cao hơn) trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt trong khoảng liều điều trị của cariprazin trong 15 ngày.
Ảnh hưởng của cariprazin trên khoảng QT được đánh giá trên bệnh nhân tâm thần phân liệt hoặc rối loạn phân liệt. Đánh giá điện tâm đồ Holter thu được trên 129 bệnh nhân trong suốt 12 giờ tại thời điểm ban đầu và ở trạng thái ổn định. Không phát hiện trường hợp nào có khoảng QT kéo dài sau khi dùng liều cao hơn mức liều điều trị (9 mg/ngày hoặc 18 mg/ngày). Không có bệnh nhân nào được điều trị bằng cariprazin có khoảng QTc tăng ≥ 60 ms (mili giây) so với trước điều trị, cũng không có bất cứ bệnh nhân nào có khoảng QTc > 500 ms trong nghiên cứu.
Hiệu quả lâm sàng
Hiệu quả khi sử dụng trong thời gian ngắn
Hiệu quả của cariprazin trong điều trị tâm thần phân liệt cấp tính đã được nghiên cứu trong 3 thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược trong 6 tuần bao gồm 1.754 bệnh nhân từ 18 đến 60 tuổi. Tiêu chí đánh giá chính là sự thay đổi tổng số điểm PANSS (thang đánh giá hội chứng dương tính và âm tính, Positive and Negative Syndrome Scale) từ ban đầu cho đến tuần 6 và tiêu chí đánh giá phụ là sự thay đổi  điểm CGI-S (Đánh giá tổng thể lâm sàng về mức độ nặng, Clinical Global Impressions-Severity) từ ban đầu đến tuần 6 trong tất cả các nghiên cứu về tâm thần phân liệt cấp tính. Trong một nghiên cứu lâm sàng đa quốc gia có đối chứng giả dược sử dụng liều cố định 1,5 mg, 3,0 mg và 4,5 mg cariprazin và 4,0 mg risperidon để đánh giá về độ nhạy cảm, ở tất cả các mức liều của cariprazin và đối chứng có hoạt tính cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê ở cả tiêu chí chính cũng như tiêu chí phụ so với nhóm dùng giả dược. Trong một nghiên cứu đa trung tâm khác có đối chứng giả dược sử dụng liều cố định 3,0 mg, 6,0 mg cariprazin và 10 mg aripiprazol để đánh giá độ nhạy cảm, cả 2 liều cariprazin và thuốc đối chứng có hoạt tính đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê ở cả tiêu chí chính và tiêu chí phụ so với giả dược. Trong một nghiên cứu thứ ba, đa quốc gia, có đối chứng giả dược sử dụng liều cố định hoặc liều thay đổi 3,0-6,0 mg và 6,0-9,0 mg cariprazin, cả 2 nhóm liều cariprazin đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê ở cả tiêu chí chính và tiêu chí phụ so với giả dược.
Kết quả thông số đánh giá chính được tóm tắt trong Bảng 1 dưới đây. Các kết quả về thông số đánh giá phụ (CGI) và các tiêu chí đánh giá bổ sung hỗ trợ cho tiêu chí chính.
- xem Bảng 1.



Hiệu quả khi sử dụng lâu dài
Hiệu quả của cariprazin trong duy trì tác dụng chống loạn thần được nghiên cứu trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên dài ngày. Có tổng cộng 751 bệnh nhân có các triệu chứng tâm thần phân liệt cấp tính dùng 3-9 mg cariprazin/ngày trong 20 tuần, trong đó 337 bệnh nhân dùng cariprazin trong khoảng liều 3 hoặc 6 mg/ngày. Những bệnh nhân ổn định sau đó được phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi dùng liều cố định 3 hoặc 6 mg cariprazin (n=51) hoặc giả dược (n=51) cho tới 72 tuần. Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là thời gian tái phát. Kết thúc thử nghiệm, 49,0% bệnh nhân dùng giả dược so với 21,6% bệnh nhân dùng cariprazin có tái phát các triệu chứng tâm thần phân liệt. Do đó, thời gian tái phát (92 so với 326 ngày - dựa trên bách phân vị thứ 25) kéo dài rõ rệt hơn ở nhóm bệnh nhân dùng cariprazin so với nhóm dùng giả dược (p=0,009).
Hiệu quả trên các triệu chứng âm tính chủ yếu của bệnh tâm thần phân liệt
Hiệu quả của cariprazin trong điều trị các triệu chứng âm tính chủ yếu của bệnh tâm thần phân liệt được nghiên cứu trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, mù đôi, đối chứng có hoạt tính trong vòng 26 tuần. Cariprazin (khoảng liều 3-6 mg, liều mục tiêu 4,5 mg) được nghiên cứu so với risperidon (khoảng liều 3-6 mg, liều mục tiêu 4 mg) trên bệnh nhân có các triệu chứng âm tính chủ yếu, dai dẳng của bệnh tâm thần phân liệt (n=461). 86% bệnh nhân dưới 55 tuổi, 54% bệnh nhân là nam giới.
Các triệu chứng âm tính chủ yếu, dai dẳng được định nghĩa là các triệu chứng kéo dài trong khoảng thời gian ít nhất 6 tháng với các triệu chứng âm tính ở mức độ cao và các triệu chứng dương tính ở mức độ thấp [(điểm số PANSS đối với các triệu chứng âm tính ≥ 24, điểm ≥ 4 cho ít nhất 2 trong 3 mục PANSS (N1: cảm xúc phẳng lặng, N4: thiếu động lực, và N6: nghèo nàn ngôn ngữ) và điểm số PANSS đối với các triệu chứng dương tính ≤ 19]. Các bệnh nhân có triệu chứng âm tính phụ, như các triệu chứng trầm cảm từ vừa đến nặng và bệnh Parkinson (EPS) biểu hiện trên lâm sàng bị loại trừ.
Cả hai nhóm bệnh nhân điều trị bằng cariprazin và risperidon đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê các thông số về hiệu quả chính so với ban đầu, điểm số PANSS đối với các triệu chứng âm tính (PANSS-FSNS) (p< 0,001). Tuy nhiên, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,002) ở nhóm cariprazin so với nhóm risperidon được ghi nhận từ tuần 14 trở đi (Bảng 2). Cả hai nhóm bệnh nhân điều trị bằng cariprazin và risperidon đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê các thông số về hiệu quả phụ so với ban đầu, tổng điểm PSP (năng lực hành vi cá nhân và xã hội - Personal and Social Performance) (p<0,001). Tuy nhiên, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001) ở nhóm dùng cariprazin vượt trội hơn so với nhóm dùng risperidon được ghi nhận từ tuần thứ 10 trở đi (Bảng 2).
Sự khác biệt về mức độ tiến triển trên lâm sàng (CGI-S, p=0,005) và các thang cải thiện (p<0,001), cũng như tỷ lệ đáp ứng điểm số PANSS đối với các triệu chứng âm tính (PANSS FSNS ≥ 30% cải thiện ở tuần 26; p= 0,003) bổ sung thêm cho những kết quả trên các thông số đánh giá hiệu quả chính và phụ.
- xem Bảng 2.



Quần thể bệnh nhi
Cục quản lý Dược châu Âu đã hoãn việc bắt buộc phải đệ trình kết quả nghiên cứu của cariprazin trên quần thể bệnh nhi. Xem mục Liều lượng và cách dùng về thông tin sử dụng thuốc cho bệnh nhi.
Đặc tính dược động học
Cariprazin có 2 chất chuyển hóa có tác dụng dược lý với hoạt tính tương tự cariprazin là desmethyl cariprazin (DCAR) và didesmethyl cariprazin (DDCAR). Tổng phơi nhiễm cariprazin (Tổng của cariprazin + DCAR và DDCAR) trong khoảng 1 tuần với liều dùng hàng ngày đạt khoảng 50% so với mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định, trong khi đó đạt 90% so với mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định trong 3 tuần. Ở trạng thái ổn định, mức phơi nhiễm DDCAR cao gấp khoảng 2 đến 3 lần so với cariprazin, và mức phơi nhiễm DCAR bằng khoảng 30% mức phơi nhiễm cariprazin.
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối của cariprazin chưa được biết. Cariprazin được hấp thu tốt sau khi uống. Sau khi dùng liều lặp lại, nồng độ đỉnh huyết tương của cariprazin và các chất chuyển hóa chính có hoạt tính thường đạt được ở khoảng 3-8 giờ sau khi uống.
Dùng liều đơn 1,5 mg cariprazin với bữa ăn giàu chất béo (900 đến 1.000 calo) không ảnh hưởng có ý nghĩa đến C_max hoặc AUC của cariprazin (AUC_0-ꝏ tăng 12%, C_max giảm < 5% trong điều kiện ăn no so với khi đói). Thức ăn cũng ít ảnh hưởng đến phơi nhiễm các chất chuyển hóa DCAR và DDCAR.Cariprazin có thể được dùng trước, trong hoặc sau bữa ăn.
Phân bố
Dựa trên một phân tích dược động học quần thể, thể tích phân bố biểu kiến (V/F) của cariprazin (CAR) là 916 lít, DCAR là 475 lít và DDCAR là 1.568 lít, cho thấy cariprazin và các chất chuyển hóa chính có hoạt tính có mức độ phân bố rộng. Cariprazin và các chất chuyển hóa chính có hoạt tính gắn kết mạnh với protein huyết tương (96 đến 97% đối với CAR, 94% đến 97% đối với DCAR và 92% đến 97% với DDCAR).
Sinh chuyển hóa
Quá trình chuyển hóa của cariprazin bao gồm sự dimethyl hóa (DCAR và DDCAR), hydroxyl hóa (hydroxy-cariprazin, HCAR) và kết hợp dimethyl hóa và hydroxyl hóa (hydroxy-desmethyl-cariprazin:  HDCAR và hydroxy-didesmethyl-cariprazin: HDDCAR). Các chất chuyển hóa của HCAR, HDCAR và HDDCAR sau đó được sinh chuyển hóa dưới dạng liên hợp sulfat và glucuronid tương ứng. Một chất chuyển hóa khác, acid desdichlorophenyl-piperazin-cariprazin (DDCPPCAR) được tạo ra từ quá trình dealkyl hóa và oxy hóa cariprazin.
Cariprazin được chuyển hóa bởi CYP3A4 và, ở mức độ ít hơn, bởi CYP2D6, thành DCAR và HCAR. DCAR được chuyển hóa tiếp bởi CYP3A4 và ở mức độ ít hơn bởi CYP2D6 thành DDCAR và HDCAR. DDCAR được chuyển hóa tiếp thành HDDCAR bởi CYP3A4.
Cariprazin và các chất chuyển hóa chính có hoạt tính không là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp), đây là chuỗi polypeptid vận chuyển anion hữu cơ 1B1 và 1B3 (OATP1B1 và OATP1B3), và protein kháng ung thư vú (BCRP). Điều này gợi ý rằng dường như không có tương tác giữa cariprazin với các chất ức chế P-gp, OATP1B1, OATP1B3 và BCRP.
Thải trừ
Cariprazin và các chất chuyển hóa chính có hoạt tính được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa ở gan. Sau khi dùng liều cariprazin 12,5 mg/ngày cho bệnh nhân tâm thần phân liệt, 20,8% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng cariprazin và các chất chuyển hóa.
Cariprazin dạng không biến đổi được thải trừ 1,2% liều dùng qua nước tiểu và 3,7% liều dùng qua phân.
Nửa đời pha cuối trung bình (1 đến 3 ngày đối với cariprazin và DCAR, và 13 đến 19 ngày đối với DDCAR) không dự đoán được thời gian đạt được trạng thái ổn định hoặc nồng độ thuốc trong huyết tương giảm sau khi ngừng điều trị. Trong việc điều trị cho bệnh nhân dùng cariprazin, nửa đời hiệu quả có liên quan nhiều hơn đến nửa đời pha cuối. Nửa đời hiệu quả khoảng 2 ngày đối với cariprazin và DCAR, 8 ngày đối với DDCAR và khoảng 1 tuần đối với cariprazin tổng cộng. Nồng độ huyết tương của cariprazin toàn phần giảm dần sau khi ngừng thuốc hoặc dùng thuốc gián đoạn. Nồng độ huyết tương của cariprazin toàn phần giảm 50% trong khoảng 1 tuần và giảm hơn 90% nồng độ cariprazin toàn phần trong khoảng 3 tuần.
Tuyến tính
Sau khi dùng liều lặp lại, phơi nhiễm cariprazin và các chất chuyển hóa chính có hoạt tính, desmethyl cariprazin (DCAR) và didesmethyl cariprazin (DDCAR), tăng tỷ lệ trong khoảng liều điều trị  từ 1,5 đến 6 mg.
Các quần thể đặc biệt
Suy thận
Mô hình dược động học quần thể được thực hiện bằng cách sử dụng dữ liệu từ các bệnh nhân tham gia chương trình nghiên cứu lâm sàng cariprazin trong điều trị tâm thần phân liệt với chức năng thận ở các mức độ khác nhau, bao gồm chức năng thận bình thường (thanh thải creatinin (CrCl) ≥ 90 mL/phút), suy thận nhẹ (CrCl 60 đến 89 mL/phút) và trung bình (CrCl 30 đến 59 mL/phút). Không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa độ thanh thải cariprazin huyết tương và thanh thải creatinin. Cariprazin không được đánh giá trên bệnh nhân suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút) (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Suy gan
Một nghiên cứu gồm 2 phần (dùng liều đơn 1 mg cariprazin [Phần A] và liều hàng ngày 0,5 mg cariprazin trong 14 ngày [Phần B] được thực hiện trên bệnh nhân có chức năng gan suy giảm ở các mức độ khác nhau (Phân nhóm Child-Pugh A và B). So với người khỏe mạnh, các bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình phơi nhiễm cariprazin (C_max và AUC) cao hơn khoảng 25% và phơi nhiễm các chất chuyển hóa chính có hoạt tính, desmethyl cariprazin và didesmethyl cariprazin giảm khoảng 45%, sau khi dùng liều đơn 1 mg cariprazin hoặc 0,5 mg cariprazin trong 14 ngày. Tổng phơi nhiễm (AUC và C_max) các thành phần có hoạt tính (CAR+DCAR+DDCAR) giảm tương ứng 21-22% và 13-15% trong các trường hợp suy gan nhẹ hoặc trung bình, so với người khỏe mạnh, nếu tính đến cả nồng độ dạng gắn kết và không gắn kết, trong khi tổng các phần không gắn kết giảm 12-13% và tăng 20-25% đã được tính đến tương ứng trên bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình, sau khi dùng các liều cariprazin lặp lại.Cariprazin chưa được đánh giá trên các bệnh nhân suy gan nặng (Phân nhóm Child-Pugh C) (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Tuổi, giới tính và chủng tộc
Trong phân tích dược động học quần thể, không có sự khác biệt tương quan lâm sàng về các thông số dược động học (AUC và C_max của tổng cariprazin và các chất chuyển hóa có hoạt tính chính) theo tuổi, giới tính và chủng tộc. Phân tích này có 2.844 bệnh nhân thuộc các chủng tộc khác nhau, bao gồm 536 bệnh nhân từ 50 đến 65 tuổi. Trong số 2.844 bệnh nhân có 933 bệnh nhân là nữ (xem mục Liều lượng và cách dùng). Dữ liệu trên bệnh nhân trên 65 tuổi còn hạn chế.
Tình trạng hút thuốc
Do cariprazin không là cơ chất của CYP1A2, hút thuốc không được xem là có ảnh hưởng đến dược động học của cariprazin.Khả năng cariprazin ảnh hưởng đến các thuốc khác Cariprazin và các chất chuyển hóa chính có hoạt tính không gây cảm ứng enzym CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A4 và không phải là các chất ức chế CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4 in vitro. Cariprazin và các chất chuyển hóa chính có hoạt tính không phải là chất ức chế các chất vận chuyển OATP1B1, OATP1B3, BCRP, chất vận chuyển cation hữu cơ 2 (OCT2), và chất vận chuyển anion hữu cơ 1 và 3 (OAT1 và OAT3) in vitro. DCAR và DDCAR không phải là các chất ức chế chất vận chuyển P-gp mặc dù cariprazin là chất ức chế P-gp tại ruột (xem mục Tương tác).
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Trên chó cariprazin gây đục thủy tinh thể cả hai bên và làm thay đổi võng mạc thứ cấp (bong võng mạc và thoái hóa thể nang). Mức độ phơi nhiễm (AUC của cariprazin toàn phần) ở mức độ không ghi nhận tác dụng phụ (NOAEL) về độc tính trên mắt cao gấp 4,2 lần AUC lâm sàng ở mức liều tối đa khuyến cáo dùng cho người (MRHD) là 6 mg/ngày. Tăng tỷ lệ mắc thoái hóa/teo võng mạc được ghi nhận trên chuột albino trong thời gian nghiên cứu 2 năm ở các mức phơi nhiễm tương quan lâm sàng.
Rối loạn biến dưỡng phospholipid đã được ghi nhận trong phổi chuột cống, chó và chuột nhắt (kèm hoặc không kèm tình trạng viêm) và trong vỏ thượng thận trên chó ở mức phơi nhiễm tương quan lâm sàng. Tình trạng viêm được ghi nhận trên phổi chó trong 1 năm với mức không ghi nhận tác dụng phụ ở mức phơi nhiễm AUC cao gấp 2,7 lần (trên giống đực) và 1,7 lần (trên giống cái) so với phơi nhiễm lâm sàng tại liều tối đa khuyến cáo dùng cho người. Không ghi nhận tình trạng viêm ở cuối giai đoạn 2 tháng không dùng thuốc sau khi phơi nhiễm ở mức gấp 4,2 lần mức phơi nhiễm lâm sàng ở liều tối đa khuyến cáo dùng cho người; tuy nhiên, tình trạng viêm vẫn xuất hiện ở các liều cao hơn.
Phì đại vỏ thượng thận được ghi nhận ở mức gấp 4,1 lần so với mức phơi nhiễm lâm sàng ở liều tối đa khuyến cáo dùng cho người trên chuột cống (chỉ ở giống cái) và ở nồng độ huyết tương của cariprazin toàn phần tương quan lâm sàng ở chuột nhắt. Trên chó, phì đại/tăng sản và tạo không bào/tạo nang có hồi phục ở vỏ thượng thận đã được ghi nhận với mức độ không ghi nhận tác dụng phụ cao hơn gấp 4,2 lần nồng độ tối đa khuyến cáo dùng cho người trên lâm sàng.
Trên chuột cống cái, khả năng sinh sản và chỉ số thụ thai thấp hơn đã được ghi nhận ở mức phơi nhiễm tương quan lâm sàng tính theo mg/m² diện tích da. Không có ảnh hưởng nào trên khả năng sinh sản của chuột cống đực được ghi nhận ở mức phơi nhiễm lên đến 4,8 lần so với mức phơi nhiễm trên lâm sàng ở mức liều tối đa khuyến cáo dùng cho người.
Dùng cariprazin cho chuột cống trong giai đoạn hình thành các cơ quan đã gây dị tật, tỷ lệ chuột con sống sót thấp hơn và làm chậm sự phát triển ở mức phơi nhiễm thuốc thấp hơn mức độ phơi nhiễm trên người ở mức liều tối đa khuyến cáo dùng cho người là 6 mg/ngày. Trên thỏ, cariprazin gây độc tính trên thỏ mẹ nhưng không gây độc tính trên bào thai ở mức phơi nhiễm cao hơn gấp 5,8 lần mức phơi nhiễm trên lâm sàng ở mức liều tối đa khuyến cáo dùng cho người.
Sử dụng cariprazin cho chuột cống mang thai trong giai đoạn hình thành các cơ quan, trong suốt thời kỳ mang thai và cho con bú ở mức độ phơi nhiễm tương quan trên lâm sàng làm giảm tỷ lệ chuột sống sau sinh, trọng lượng chuột mới sinh và trọng lượng sau cai sữa ở chuột con thế hệ đầu. Ngoài ra, cơ thể lạnh, nhợt nhạt và chậm phát triển (nhú thận không phát triển/phát triển kém và giảm đáp ứng thính giác trên con đực) đã được ghi nhận trong trường hợp không thấy có độc tính trên chuột mẹ. Khả năng sinh sản của chuột con thế hệ đầu không bị ảnh hưởng, tuy nhiên, thế hệ con thứ 2 cũng có các dấu hiệu lâm sàng tương tự và trọng lượng cơ thể thấp hơn.
Cariprazin và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa mẹ ở chuột cống.

Reagila được chỉ định điều trị tâm thần phân liệt ở bệnh nhân người lớn.

Liều dùng
Liều khởi đầu khuyến cáo của cariprazin là 1,5 mg, 1 lần/ngày. Sau đó liều có thể tăng chậm từng khoảng 1,5 mg cho đến khi đạt đến mức liều tối đa 6 mg/ngày trong trường hợp cần thiết. Nên duy trì liều thấp nhất có hiệu quả dựa trên đánh giá lâm sàng của bác sĩ điều trị. Do cariprazin và các chất chuyển hóa có hoạt tính có nửa đời dài, những thay đổi về liều dùng không được phản ảnh đầy đủ trong huyết tương trong  một vài tuần. Nên theo dõi các phản ứng bất lợi và đáp ứng điều trị của bệnh nhân trong một vài tuần sau khi bắt đầu dùng cariprazin và sau mỗi lần thay đổi liều dùng (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược động học).
Chuyển đổi từ các thuốc chống loạn thần khác sang cariprazin
Nên cân nhắc chỉnh liều chéo (cross-titration) từng bước khi đổi từ thuốc chống loạn thần khác sang cariprazin bằng cách ngừng từ từ thuốc điều trị trước đó trong khi bắt đầu điều trị bằng cariprazin.
Chuyển từ cariprazin sang thuốc chống loạn thần khác
Khi chuyển từ cariprazin sang thuốc chống loạn thần khác, không cần thiết phải chỉnh liều chéo từng bước, nên bắt đầu thuốc chống loạn thần mới với liều thấp nhất trong khi ngừng dùng cariprazin. Nên cân nhắc đến việc nồng độ huyết tương của cariprazin và các chất chuyển hóa có hoạt tính sẽ giảm 50% trong khoảng 1 tuần (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược động học).
Quần thể đặc biệt
Suy thận: Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận ở mức độ nhẹ đến trung bình (độ thanh thải creatinin (CrCl) ≥ 30 mL/phút và < 89 mL/phút). Độ an toàn và hiệu quả của cariprazin chưa được đánh giá trên bệnh nhân suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút). Không khuyến cáo sử dụng cariprazin cho bệnh nhân suy thận nặng (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược động học).
Suy gan: Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình (điểm Child-Pugh nằm trong khoảng 5-9). Độ an toàn và hiệu quả của cariprazin chưa được đánh giá trên bệnh nhân suy gan nặng (điểm Child-Pugh nằm trong khoảng 10 và 15). Không khuyến cáo sử dụng cariprazin cho bệnh nhân suy gan nặng (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược động học).
Người cao tuổi: Hiện chưa có đủ các dữ liệu điều trị bằng cariprazin trên bệnh nhân ≥ 65 tuổi để xác định rằng liệu đáp ứng của bệnh nhân cao tuổi có khác biệt so với các bệnh nhân trẻ hay không (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược động học). Cần thận trọng hơn khi lựa chọn liều dùng cho bệnh nhân cao tuổi.
Quần thể bệnh nhi: Độ an toàn và hiệu quả của cariprazin trên trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.
Cách dùng
Reagila được dùng đường uống, 1 lần/ngày vào cùng thời điểm trong ngày, cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào được liệt kê trong mục Mô tả.
Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh hoặc trung bình (xem mục Tương tác).
Sử dụng đồng thời với các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh hoặc trung bình (xem mục Tương tác).

Ý định và hành vi tự tử
Khả năng tự tử (có ý định tự tử, tìm cách tự tử và tự tử) thường gặp trong các bệnh tâm thần và nhìn chung được ghi nhận sớm sau khi khởi đầu hoặc khi chuyển đổi phác đồ điều trị chống loạn thần. Nên theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có nguy cơ cao đang được điều trị với thuốc chống loạn thần.
Chứng nằm ngồi không yên, bứt rứt (Akathisia and restlessness)
Chứng nằm ngồi không yên và bứt rứt là một phản ứng bất lợi thường gặp của các thuốc chống loạn thần. Chứng nằm ngồi không yên là một rối loạn vận động đặc trưng bởi cảm giác bứt rứt bên trong và nhu cầu phải vận động liên tục, cũng như hành động lắc lư trong khi đứng hoặc ngồi, nhấc chân như thể diễu hành tại chỗ, đưa qua đưa lại chân trong khi ngồi. Do cariprazin gây ra chứng nằm ngồi không yên và bứt rứt, nên thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân dễ bị hoặc đã có biểu hiện nằm ngồi không yên. Chứng nằm ngồi không yên xuất hiện sớm trong quá trình điều trị. Do đó việc theo dõi chặt chẽ trong giai đoạn điều trị ban đầu là rất quan trọng. Việc dự phòng bao gồm hiệu chỉnh liều từ từ; các biện pháp điều trị bao gồm giảm nhẹ liều dùng cariprazin hoặc thuốc điều trị hội chứng ngoại tháp. Có thể điều chỉnh liều dùng dựa trên đáp ứng và mức độ dung nạp của từng bệnh nhân (xem mục Tác dụng không mong muốn).
Rối loạn vận động muộn
Rối loạn vận động muộn là một hội chứng bao gồm các chuyển động có nhịp điệu, không chủ ý, có thể không hồi phục, chủ yếu ở lưỡi và/hoặc trên mặt và có thể tiến triển trên bệnh nhân điều trị bằng các thuốc chống loạn thần. Nên cân nhắc ngừng dùng thuốc nếu các dấu hiệu và triệu chứng rối loạn vận động muộn xuất hiện trên bệnh nhân điều trị bằng cariprazin.
Bệnh Parkinson
Nếu được kê đơn cho các bệnh nhân Parkinson, các thuốc chống loạn thần có thể làm bùng phát bệnh lý đã có từ trước và làm trầm trọng thêm các triệu chứng bệnh Parkinson. Do đó bác sĩ nên cân nhắc lợi ích so với nguy cơ khi kê đơn cariprazin cho bệnh nhân Parkinson.
Các triệu chứng trên mắt/ đục thủy tinh thể
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng về cariprazin, đã phát hiện đục thủy tinh thể trên chó (xem mục Tác dụng không mong muốn và Đặc tính dược lý, Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Tuy nhiên, mối quan hệ nhân quả giữa các thay đổi trên thủy tinh thể/đục thủy tinh thể ghi nhận trong các nghiên cứu trên người với việc sử dụng cariprazin chưa được thiết lập. Mặc dù vậy, với những bệnh nhân phát triển các triệu chứng có khả năng liên quan đến đục thủy tinh thể, cần phải được tư vấn kiểm tra nhãn khoa và đánh giá lại để tiếp tục điều trị.
Hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome)
Hội chứng ác tính do thuốc an thần là tập hợp các triệu chứng có thể gây tử vong đã được báo cáo liên quan đến việc điều trị bằng các thuốc chống loạn thần. Các biểu hiện lâm sàng của hội chứng ác tính do thuốc an thần là sốt cao, cứng cơ, tăng creatinin phosphokinase huyết thanh, thay đổi trạng thái tâm thần và bằng chứng về sự bất ổn của thần kinh tự chủ (mạch hoặc huyết áp không ổn định, nhịp tim nhanh, đổ mồ hôi và loạn nhịp tim). Các dấu hiệu khác có thể bao gồm myoglobin niệu (tiêu cơ vân) và suy thận cấp. Nếu bệnh nhân phát triển các dấu hiệu và triệu chứng chỉ thị cho hội chứng ác tính do thuốc an thần, hoặc xuất hiện sốt cao không rõ nguyên nhân mà không có thêm biểu hiện lâm sàng của hội chứng ác tính do thuốc an thần, cần ngừng cariprazin ngay lập tức.
Động kinh và co giật
Cần thận trọng khi dùng cariprazin cho bệnh nhân có tiền sử co giật hoặc đang trong tình trạng có khả năng bị giảm ngưỡng co giật.
Bệnh nhân cao tuổi có sa sút trí tuệ
Cariprazin chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân cao tuổi có sa sút trí tuệ và không được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân cao tuổi có sa sút trí tuệ do tăng nguy cơ tử vong chung.
Nguy cơ tai biến mạch máu não
Các phản ứng bất lợi trên mạch máu não có nguy cơ tăng khoảng 3 lần đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giả dược trên quần thể bệnh nhân sa sút trí tuệ với một số thuốc chống loạn thần không điển hình. Chưa rõ cơ chế của việc tăng nguy cơ này. Không loại trừ nguy cơ này tăng lên đối với các thuốc chống loạn thần khác hoặc trên các quần thể bệnh nhân khác. Cần thận trọng khi dùng cariprazin cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đột quỵ.
Rối loạn tim mạch
Thay đổi huyết áp
Cariprazin có thể gây tụt huyết áp tư thế đứng cũng như tăng huyết áp (xem mục Tác dụng không mong muốn). Cần thận trọng khi sử dụng cariprazin cho bệnh nhân có bệnh tim mạch có thể dẫn đến thay đổi huyết áp đã được biết. Bệnh nhân cần được theo dõi huyết áp.
Thay đổi trên điện tâm đồ
Khoảng QT kéo dài có thể xuất hiện ở bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc chống loạn thần.Với cariprazin không phát hiện thấy khoảng QT kéo dài so với nhóm giả dược trong một thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để đánh giá tác động kéo dài khoảng QT (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược lực học). Trong các thử nghiệm lâm sàng khác, chỉ một vài trường hợp có khoảng QT kéo dài không nghiêm trọng được báo cáo với cariprazin (xem mục Tác dụng không mong muốn). Do đó, nên thận trọng khi dùng cariprazin cho bệnh nhân tim mạch hoặc bệnh nhân có tiền sử gia đình có khoảng QT kéo dài và trên bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc có thể gây kéo dài khoảng QT (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược lực học).
Huyết khối tĩnh mạch (VTE)
Các trường hợp huyết khối tĩnh mạch đã được báo cáo với các thuốc chống loạn thần. Do bệnh nhân dùng các thuốc chống loạn thần thường có các yếu tố nguy cơ huyết khối tĩnh mạch mắc phải, cần xác định tất cả các yếu tố nguy cơ huyết khối tĩnh mạch có thể xảy ra và biện pháp phòng ngừa trước và trong quá trình điều trị bằng cariprazin.
Tăng đường huyết và đái tháo đường
Những bệnh nhân đã được chẩn đoán đái tháo đường hoặc bệnh nhân có yếu tố nguy cơ đái tháo đường (như béo phì, có tiền sử gia đình đái tháo đường) mà bắt đầu điều trị bằng các thuốc chống loạn thần không điển hình cần phải được theo dõi nồng độ glucose huyết thanh. Trong các thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng bất lợi liên quan đến glucose đã được ghi nhận với cariprazin (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược lực học).
Phụ nữ có khả năng mang thai
Những phụ nữ có khả năng mang thai phải dùng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi dùng cariprazin và trong ít nhất 10 tuần sau khi ngừng điều trị (xem mục Tương tác và Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú). Những phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai nội tiết tác dụng toàn thân nên dùng thêm biện pháp rào chắn.
Thay đổi cân nặng
Cân nặng tăng đáng kể đã được ghi nhận khi sử dụng cariprazin. Bệnh nhân nên thường xuyên theo dõi cân nặng của mình (xem mục Tác dụng không mong muốn).
Tá dược
Viên nang Reagila 3 mg, Reagila 4.5 mg và Reagila 6 mg chứa tá dược đỏ Allura AC (E 129) có thể gây phản ứng dị ứng.
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy
Cariprazin có ảnh hưởng ở mức độ nhẹ đến trung bình tới khả năng lái xe và vận hành máy. Bệnh nhân nên được cảnh báo khi vận hành máy móc nguy hiểm, bao gồm cả các phương tiện cơ giới, cho đến khi chắc chắn rằng điều trị bằng Reagila không gây ảnh hưởng bất lợi.

Phụ nữ có khả năng mang thai/tránh thai
Những phụ nữ có khả năng mang thai phải được tư vấn tránh có thai trong khi dùng Reagila. Bệnh nhân nữ có khả năng mang thai phải sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả cao trong quá trình điều trị và trong ít nhất 10 tuần sau khi dùng liều Reagila cuối cùng. Hiện chưa rõ liệu cariprazin có làm giảm hiệu quả của các thuốc tránh thai nội tiết tác dụng toàn thân hay không và do đó những phụ nữ đang dùng thuốc tránh thai nội tiết tác dụng toàn thân nên sử dụng thêm biện pháp tránh thai rào chắn (xem mục Tương tác).
Thời kỳ mang thai
Không có dữ liệu hoặc dữ liệu còn hạn chế về việc sử dụng cariprazin trên phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính của thuốc trên sinh sản bao gồm dị tật trong quá trình phát triển ở chuột cống (xem mục Đặc tính dược lý, Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).
Không khuyến cáo dùng Reagila trong thời kỳ mang thai và trên phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả. Sau khi ngừng điều trị với cariprazin, các biện pháp tránh thai cần được sử dụng trong ít nhất 10 tuần do quá trình thải trừ chậm của các thành phần chuyển hóa có hoạt tính.
Trẻ sơ sinh phơi nhiễm với thuốc chống loạn thần (bao gồm cariprazin) trong ba tháng cuối thai kỳ có nguy cơ gặp các phản ứng bất lợi bao gồm các triệu chứng ngoại tháp và/hoặc triệu chứng cai thuốc, tuy nhiên mức độ nặng và thời gian xuất hiện các triệu chứng này sau khi sinh có thể thay đổi giữa các cá thể. Đã có các báo cáo về tình trạng kích động, tăng trương lực, giảm trương lực, run, buồn ngủ, suy hô hấp hoặc rối loạn ăn uống. Các biến chứng này có thể đa dạng về mức độ nặng, trong một số trường hợp các triệu chứng tự thoái lui, trong một số trường hợp khác, trẻ sơ sinh cần được hỗ trợ chăm sóc đặc biệt và nhập viện kéo dài. Do đó, trẻ sơ sinh cần phải được theo dõi cẩn thận.
Thời kỳ cho con bú
Hiện chưa rõ liệu cariprazin hoặc các chất chuyển hóa chính có hoạt tính có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không. Cariprazin và các chất chuyển hóa được bài tiết vào sữa mẹ ở chuột cống (xem mục Đặc tính dược lý, Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Không loại trừ nguy cơ xảy ra trên trẻ sơ sinh/ trẻ nhỏ. Nên ngừng cho con bú trong khi điều trị bằng cariprazin.
Khả năng sinh sản
Ảnh hưởng của cariprazin đến khả năng sinh sản trên người chưa được đánh giá. Trong các nghiên cứu trên chuột cống, các chỉ số sinh sản và thụ thai thấp hơn đã được ghi nhận (xem mục Đặc tính dược lý, Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Khả năng các thuốc khác có thể ảnh hưởng đến cariprazin
Chuyển hóa của cariprazin và các chất chuyển hóa có hoạt tính chính của thuốc, desmethyl cariprazin (DCAR) và didesmethyl cariprazin (DDCAR), được chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 với sự tham gia một phần nhỏ của enzym CYP2D6.
Các thuốc ức chế CYP3A4
Ketoconazol, một thuốc ức chế mạnh CYP3A4, có thể làm tăng gấp 2 lần nồng độ cariprazin toàn phần trong huyết tương (tổng cariprazin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó), xét cả lượng gắn kết hoặc không gắn kết trong thời gian ngắn (4 ngày) khi dùng đồng thời.
Do các phần có hoạt tính của cariprazin có nửa đời dài, nồng độ huyết tương của cariprazin toàn phần có khả năng tăng hơn nữa khi dùng đồng thời kéo dài với các thuốc ức chế CYP3A4. Do đó chống chỉ định dùng đồng thời cariprazin với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh hoặc trung bình (như boceprevir, clarithromycin, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazol, diltiazem, erythromycin, fluconazol, verapamil) (xem mục Chống chỉ định). Nên tránh uống thuốc cùng nước bưởi chùm.
Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4
Sử dụng đồng thời cariprazin với các thuốc gây cảm ứng mạnh và trung bình CYP3A4 có thể làm giảm có ý nghĩa phơi nhiễm cariprazin toàn phần, do đó chống chỉ định dùng đồng thời cariprazin với các thuốc gây cảm ứng mạnh hoặc trung bình CYP3A4 (như carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, thảo dược St John’s wort (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) (xem mục Chống chỉ định).
Các thuốc ức chế CYP2D6
Con đường chuyển hóa qua CYP2D6 ít có vai trò trong chuyển hóa của cariprazin, con đường chuyển hóa chính là thông qua CYP3A4 (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược động học). Do đó các thuốc ức chế CYP2D6 được cho rằng không ảnh hưởng lâm sàng lên chuyển hóa cariprazin.
Khả năng cariprazin ảnh hưởng đến các thuốc khác
Cơ chất của P-glycoprotein (P-gp)
Cariprazin là chất ức chế P-gp in vitro ở nồng độ tối đa theo lý thuyết trong ruột. Hậu quả trên lâm sàng của tác động này hiện chưa được biết rõ, tuy nhiên sử dụng cơ chất P-gp với thuốc có cửa sổ điều trị hẹp như dabigatran và digoxin có thể đòi hỏi phải theo dõi chặt và điều chỉnh liều.
Thuốc tránh thai nội tiết
Hiện chưa rõ liệu cariprazin có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai nội tiết tác dụng toàn thân hay không, do đó những phụ nữ dùng thuốc tránh thai nội tiết nên sử dụng thêm biện pháp tránh thai rào chắn.
Tương tác dược lực học
Với tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương của cariprazin, cần thận trọng khi dùng Reagila với rượu và các thuốc tác động trên hệ thần kinh trung ương khác.

Không áp dụng.

Tóm tắt dữ liệu về độ an toàn
Các phản ứng bất lợi thường được báo cáo nhiều nhất với cariprazin trong khoảng liều 1,5 - 6 mg là chứng nằm ngồi không yên (19%) và bệnh Parkinson (17,5%). Hầu hết các biến cố ở mức độ nhẹ đến trung bình.
Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi
Các phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) dựa trên các dữ liệu tổng hợp từ các nghiên cứu trên bệnh tâm thần phân liệt với cariprazin được phân nhóm theo hệ cơ quan và thuật ngữ tiêu chuẩn.
Các phản ứng bất lợi được sắp xếp theo tần suất, phản ứng bất lợi có tần suất lớn nhất đứng đầu, sử dụng quy ước dưới đây: rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000), không rõ (không ước tính được từ các dữ liệu hiện có). Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng.
- xem Bảng 3.



Mô tả một số phản ứng bất lợi
Mờ thủy tinh thể/ Đục thủy tinh thể
Đục thủy tinh thể đã được ghi nhận trong các nghiên cứu tiền lâm sàng với cariprazin (xem mục Đặc tính dược lý, Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Do đó, sự hình thành đục thủy tinh thể được theo dõi chặt chẽ bằng máy soi sinh hiển vi kết hợp đèn khe trong các nghiên cứu lâm sàng và bệnh nhân trước đó đã bị đục thủy tinh thể được loại khỏi nghiên cứu. Trong các nghiên cứu lâm sàng với cariprazin trên bệnh tâm thần phân liệt, một vài trường hợp đục thủy tinh thể đã được báo cáo, đặc trưng với mờ nhẹ thủy tinh thể mà không có suy giảm thị lực (13/3.192; 0,4%). Một vài bệnh nhân trong số này có các yếu tố gây nhiễu. Các biến cố bất lợi trên mắt thường gặp nhất là nhìn mờ (giả dược: 1/683; 0,1%, cariprazin: 22/2.048; 1,1%).
Các triệu chứng ngoại tháp (EPS)
Trong các nghiên cứu ngắn hạn, biến cố ngoại tháp được ghi nhận là 27%, 11,5%, 30,7% và 15,1% trong số các bệnh nhân điều trị tương ứng bằng cariprazin, giả dược, risperidon và aripiprazol. Chứng nằm ngồi không yên được ghi nhận là 13,6%, 5,1%, 9,3% và 9,9% trên bệnh nhân được điều trị tương ứng bằng cariprazin, giả dược, risperidon và aripiprazol. Hội chứng Parkinson được ghi nhận là 13,6%, 5,7%, 22,1% và 5,3% bệnh nhân được điều trị tương ứng bằng cariprazin, giả dược, risperidon và aripiprazol. Rối loạn trương lực cơ được ghi nhận là 1,8%, 0,2%, 3,6% và 0,7% tương ứng trong số bệnh nhân được điều trị bằng cariprazin, giả dược, risperidon và aripiprazol.
Trong phần nghiên cứu có đối chứng giả dược của nghiên cứu hiệu quả điều trị duy trì dài hạn, tỷ lệ gặp triệu chứng ngoại tháp là 13,7% trong nhóm dùng cariprazin so với 3,0% ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược. Chứng nằm ngồi không yên được báo cáo là 3,9% trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng cariprazin so với 2,0% trong nhóm dùng giả dược. Hội chứng Parkinson được ghi nhận là 7,8% bệnh nhân dùng cariprazin và 1% ở nhóm dùng giả dược.
Trong nghiên cứu về triệu chứng âm tính, các triệu chứng ngoại tháp được ghi nhận là 14,3% bệnh nhân trong nhóm dùng cariprazin và 11,7% trên nhóm bệnh nhân điều trị bằng risperidon. Chứng nằm ngồi không yên được ghi nhận là 10% bệnh nhân điều trị bằng cariprazin và 5,2% trong nhóm dùng risperidon. Hội chứng Parkinson được ghi nhận là 5,2% và 7,4% tương ứng trên nhóm bệnh nhân điều trị bằng cariprazin và risperidon. Hầu hết các trường hợp gặp triệu chứng ngoại tháp ở mức độ nhẹ đến trung bình và có thể kiểm soát bằng các thuốc điều trị hội chứng ngoại tháp thông thường. Tỷ lệ phải ngừng điều trị do hội chứng ngoại tháp liên quan đến các phản ứng bất lợi là thấp.
Huyết khối tĩnh mạch (VTE)
Các trường hợp huyết khối tĩnh mạch, bao gồm thuyên tắc phổi và huyết khối tĩnh mạch sâu đã được báo cáo với các thuốc chống loạn thần với tần suất chưa biết rõ.
Tăng enzym gan
Tăng các enzym transaminase (ALT, AST) thường được ghi nhận khi điều trị bằng các thuốc chống loạn thần. Trong các nghiên cứu lâm sàng với cariprazin, tỷ lệ gặp các phản ứng bất lợi tăng ALT, AST là 2,2% trên bệnh nhân dùng cariprazin, 1,6% trên bệnh nhân dùng risperidon và 0,4% trên bệnh nhân dùng giả dược. Không có trường hợp bệnh nhân điều trị bằng cariprazin gặp bất cứ tổn thương gan nào.
Thay đổi cân nặng
Trong các nghiên cứu ngắn hạn, có sự tăng nhẹ trọng lượng cơ thể trung bình trong nhóm dùng cariprazin so với nhóm dùng giả dược, tương ứng là 1 kg và 0,3 kg. Trong nghiên cứu hiệu quả điều trị duy trì dài ngày, không có sự khác biệt trên lâm sàng về việc thay đổi trọng lượng cơ thể từ ban đầu so với khi kết thúc điều trị (1,1 kg đối với cariprazin và 0,9 kg với nhóm dùng giả dược). Trong giai đoạn nhãn mở kéo dài 20 tuần của nghiên cứu điều trị bằng cariprazin, 9,0% bệnh nhân có cân nặng tăng có ý nghĩa lâm sàng (được định nghĩa khi tăng ≥ 7%), trong khi đó trong giai đoạn mù đôi, 9,8% bệnh nhân tiếp tục điều trị bằng cariprazin có cân nặng tăng có ý nghĩa lâm sàng so với 7,1% bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên dùng giả dược sau điều trị cariprazin 20 tuần nhãn mở. Trong nghiên cứu về triệu chứng âm tính, thay đổi trung bình trọng lượng cơ thể là -0,3 kg đối với nhóm dùng cariprazin và +0,6% đối với nhóm dùng risperidon và cân nặng tăng có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận 6% trong nhóm bệnh nhân dùng cariprazin trong khi tỷ lệ này là 7,4% ở nhóm dùng risperidon.
Kéo dài khoảng QT
Trong một thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để đánh giá khả năng kéo dài khoảng QT, với cariprazin, không phát hiện trường hợp nào có khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ so với nhóm dùng giả dược (xem mục Đặc tính dược lý, Đặc tính dược lực học). Trong các thử nghiệm lâm sàng khác, chỉ một vài trường hợp không nghiêm trọng có khoảng QT kéo dài được báo cáo với cariprazin. Trong giai đoạn điều trị nhãn mở, dài ngày, 3 bệnh nhân (0,4%) có QTcB > 500 mili giây (ms), một trường hợp có QTcF > 500 ms. Tăng > 60 ms được ghi nhận trên 7 bệnh nhân (1%) đối với QTcB và trên 2 bệnh nhân (0,3%) đối với QTcF. Trong nghiên cứu hiệu quả duy trì, dài hạn, giai đoạn nhãn mở, tăng > 60 ms so với ban đầu đã được ghi nhận trên 12 bệnh nhân (1,6%) đối với QTcB và trên 4 bệnh nhân (0,5%) đối với QTcF. Trong giai đoạn điều trị mù đôi, tăng > 60 ms so với trước điều trị đối với QTcB được ghi nhận trên 3 bệnh nhân điều trị bằng cariprazin (3,1%) và 2 bệnh nhân dùng giả dược (2%).

Triệu chứng
Quá liều cấp tính (48 mg/ngày) do vô ý đã được ghi nhận trên 1 bệnh nhân. Bệnh nhân này đã bị ảnh hưởng tư thế đứng và an thần. Bệnh nhân đã hồi phục hoàn toàn trong cùng ngày.
Xử trí quá liều
Việc xử trí quá liều nên tập trung vào điều trị hỗ trợ bao gồm duy trì đường thở, cung cấp oxy, thông khí và kiểm soát các triệu chứng. Theo dõi tim mạch nên được bắt đầu ngay lập tức, bao gồm chạy điện tâm đồ liên tục để theo dõi khả năng loạn nhịp có thể xảy ra. Trong trường hợp có triệu chứng ngoại tháp nặng, nên dùng các thuốc kháng cholinergic. Do cariprazin gắn mạnh với protein huyết tương, thẩm tách máu không hiệu quả trong việc xử trí quá liều. Cần tiếp tục giám sát và theo dõi y tế chặt chẽ cho đến khi bệnh nhân hồi phục.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu với cariprazin.

Hạn dùng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Điều kiện bảo quản
Bảo quản nơi khô ráo ở nhiệt độ không quá 30^oC.
Giữ vỉ thuốc trong hộp carton để tránh ánh sáng.

Thuốc chống loạn thần

N05AX15 - cariprazine ; Belongs to the class of other antipsychotics.