Lynparza Dược động học

Dược động học của olaparib ở dạng viên nén 300 mg được xác lập với độ thanh thải huyết tương biểu kiến ~7 L/giờ, thể tích phân bố biểu kiến ~158 L và thời gian bán hủy pha cuối 15 giờ. Khi dùng nhiều liều, tỷ lệ tích lũy AUC là 1,8 đã được ghi nhận và dược động học (PK) dường như chỉ phụ thuộc vào thời gian ở một mức độ nhỏ.
Hấp thu
Sau khi uống viên nén olaparib (2 x 150 mg), thuốc được hấp thu nhanh chóng với nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương thường đạt được 1,5 giờ sau khi dùng thuốc.
Dùng đồng thời với thức ăn làm chậm tốc độ (t_max chậm 2,5 giờ và C_max giảm khoảng 21%) nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến mức độ hấp thu của olaparib (AUC tăng 8%). Do đó, Lynparza có thể được dùng kèm hoặc không kèm với thức ăn (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Phân bố
Mức gắn kết với protein huyết tương in vitro là khoảng 82% ở nồng độ 10 µg/mL, xấp xỉ C_max.
In vitro, mức gắn kết protein huyết tương người của olaparib phụ thuộc vào liều dùng; tỷ lệ giới hạn là khoảng 91% ở nồng độ 1 µg/mL, giảm xuống còn 82% ở nồng độ 10 µg/mL và đến 70% ở nồng độ 40 µg/mL. Trong dung dịch protein tinh khiết, tỷ lệ olaparib gắn kết với albumin là khoảng 56% và không phụ thuộc vào nồng độ olaparib. Khi dùng cùng một xét nghiệm, tỷ lệ gắn với alpha-1 acid glycoprotein là 29% ở nồng độ 10 µg/mL với xu hướng giảm gắn kết ở nồng độ cao hơn.
Biến đổi sinh học
Nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A4/5 là enzyme chịu trách nhiệm chính cho quá trình chuyển hóa olaparib (xem phần Tương tác).
Sau khi uống ¹⁴C-olaparib cho bệnh nhân nữ, olaparib không thay đổi chiếm phần lớn lượng phóng xạ trong huyết tương (70%) và là thành phần chính được tìm thấy trong cả nước tiểu và phân (lần lượt là 15% và 6% mức liều). Olaparib chuyển hóa mạnh. Phần lớn quá trình trao đổi chất là do các phản ứng oxy hóa với một số thành phần được tạo ra qua quá trình liên hợp glucuronide hoặc sulfate. Có đến 20, 37 và 20 chất chuyển hóa được phát hiện lần lượt trong huyết tương, nước tiểu và phân, đa số chỉ chiếm < 1% liều dùng. Một chất chuyển hóa có chứa vòng mở piperazin-3-ol, và hai chất chuyển hóa chứa nhóm oxy đơn (mỗi chất chiếm ~10%) là thành phần lưu thông chính, với một trong những chất chuyển hóa chứa nhóm oxy đơn cũng là chất chuyển hóa chính trong chất bài tiết (chiếm tương ứng là 6% và 5% chất phóng xạ trong nước tiểu và phân).
Nghiên cứu in vitro cho thấy olaparib ít ức chế hoặc không ức chế chế UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 hoặc CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 hoặc 2E1 và không được coi là chất ức chế phụ thuộc thời gian có ý nghĩa lâm sàng của bất kỳ enzyme CYP nào. Olaparib ức chế UGT1A1 in vitro, tuy nhiên, các mô phỏng PBPK cho thấy điều này không quan trọng về lâm sàng. In vitro, olaparib là chất nền của chất vận chuyển P-gp, tuy nhiên, không chắc là có ý nghĩa lâm sàng (xem phần Tương tác).
In vitro, dữ liệu cũng cho thấy olaparib không phải là chất nền cho OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP hoặc MRP2 và không phải là chất ức chế OATP1B3, OAT1 hoặc MRP2.
Thải trừ
Sau một liều duy nhất ¹⁴C-olaparib, ~ 86% lượng phóng xạ đã được thu hồi trong thời gian thu thập 7 ngày, ~44% qua nước tiểu và ~42% qua phân. Phần lớn được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Trong các phân tích PK dựa trên dân số, tuổi bệnh nhân, giới tính, cân nặng hoặc chủng tộc (bao gồm cả bệnh nhân da trắng và Nhật Bản) không phải là đồng biến (covariates) đáng kể.
Bệnh nhân suy thận
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 51 đến 80 mL/phút), AUC tăng 24% và C_max tăng 15% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Không cần điều chỉnh liều Lynparza cho bệnh nhân suy thận nhẹ.
Ở những bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 31 đến 50 mL/phút), AUC tăng 44% và C_max tăng 26% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Điều chỉnh liều Lynparza được khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận vừa (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút).
Bệnh nhân suy gan
Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (phân loại Child Pugh A), AUC tăng 15% và C_max tăng 13% và ở những bệnh nhân suy gan trung bình (phân loại Child Pugh B), AUC tăng 8% và C_max giảm 13% so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần điều chỉnh liều Lynparza cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem phần Liều lượng và cách dùng). Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng (phân loại Child Pugh C).
Trẻ em
Chưa thực hiện nghiên cứu về dược động học của olaparib trên trẻ em.